血清Cys-C、α1-MG、β2-MG联合检测在肝肾综合征诊断中的价值*

蔡怀阳 蒙毅军 叶 亮 李运泽△

1.广西医科大学附属柳州市人民医院消化内科 (广西 柳州， 545000) 2.广西医科大学附属柳州市人民医院检验科

肝肾综合征(HRS)是一组在肝病基础上继发的有效血容量下降、内源性血管活性物质失衡、肾血流量不足，以肾功能不全为主要表现的临床综合征[1]。部分肝硬化患者在血肌酐、尿素氮升高之前，就已经存在肾小球滤过率(GFR)和肾血流量的下降，这就是早期肝肾综合征，此时常规肾功能检查无法识别[2]。由于肝肾综合征病情进展较快且预后差，因此，研究肝肾综合征的发病机制、寻找关键标志物，对临床肝肾综合征患者的早期诊断、预后的判断及治疗都有十分重要的意义。本文探讨胱抑素C(Cys-C)、α1微球蛋白(α1-MG)、β2微球蛋白(β2-MG)三者联合应用在早期肝肾综合征诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019年3月至2020年12月在广西医科大学附属柳州市人民医院消化内科及感染性疾病科临床诊断为肝硬化患者(35例)、肝肾综合征患者(35例)的病历资料，以35例健康者作为对照。疾病诊断符合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》、《丙型肝炎防治指南(2019年版)》，自身免疫性肝病诊断符合《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识：2015年更新》[3-5]。HRS诊断符合2015年国际腹水俱乐部(ICA-International Club of Ascites)指导意见[6]。排除标准：①合并原发肾功能损害、继发性肾功能损害(如心力衰竭、各种类型的糖尿病、高血压病等)及其他导致肾功能受损的器质性疾病者；②合并有上消化道出血，近期有服用利尿剂、β受体阻滞及其他影响肾脏血流动力学的药物者。此研究方案由广西医科大学附属柳州市人民医院论理委员会审批通过，入选病例均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 仪器及材料 罗氏DDP全自动生化分析仪、奥林巴斯AU2700全自动生化分析仪、胱氨酸蛋白酶抑制剂C检测试剂盒(宁波瑞源生物科技有限公司)；肌酐、尿素氮检测试剂盒(上海申能德赛科技有限公司)；α1-MG、β2-MG采用美国Beckman公司Array360全自动特定蛋白分析仪，所用试剂为该公司配套试剂。

1.2.2 检测方法 所有符合纳入标准研究者入院次日凌晨采用普通促凝管抽取空腹静脉血5 ml，运用罗氏DDP全自动生化分析仪测定Cys-C、肌酐、尿素氮，Array360全自动特定蛋白分析仪测定α1-MG、β2-MG并记录数值。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0和MedCalc v19.6.4统计软件对数据进行统计分析。使用S-W检验样本分布情况，符合正态分布的以均数±标准差表示，组间的比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)。危险因素研究选择Logistic回归分析。使用MedCalc v19.6.4统计软件评价各实验指标对肝肾综合征的早期诊断价值，计算ROC曲线下面积(AUROC)、敏感性、特异度、约登指数(YI)、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、阳性似然比(+LR)、阴性似然比(-LR)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者Cys-C、α1-MG、β2-MG、Cre及BUN比较 见表1。

表1 3组患者Cys-C、α1-MG、β2-MG、Cre及BUN比较

2.2 影响肝肾综合征的Logistic分析 见表2。

表2 影响肝肾综合征的Logistic分析结果

2.3 Cys-C、α1-MG、β2-MG诊断肝肾综合征的ROC比较 见表3、图1。

表3 Cys-C、α1-MG、β2-MG诊断肝肾综合征的ROC比较

图1 Cys-C、α1-MG和β2-MG诊断肝肾综合征的AUROC

2.4 Cys-C、α1-MG、β2-MG联合应用诊断肝肾综合征的阈值及精度比较 见表4。

表4 Cys-C、α1-MG、β2-MG联合应用诊断肝肾综合征的阈值及精度比较

2.5 Cys-C、α1-MG、β2-MG联合应用诊断肝肾综合征的ROC比较 见表5、图2。

表5 Cys-C、α1-MG、β2-MG联合应用诊断肝肾综合征的ROC比较

图2 Cys-C、α1-MG和β2-MG联合应用诊断肝肾综合征的AUROC

3 讨论

肝肾综合征是肝硬化腹水、肝衰竭等严重肝脏疾病危及生命的并发症[7]，根据疾病进展速度可分为1型肝肾综合征(1-HRS)和2型肝肾综合征(2-HRS)。1-HRS的诱因有感染、上消化道出血、过多过快放腹水等，临床主要表现为短期内迅速进展的急性肾功能损伤，预后非常差，平均生存期约1个月。2-HRS多为慢性进行性肾功能损伤，表现为难治性腹水，可在数月内保持稳定状态，常在各种诱因下转变为1-HRS而死亡，平均生存期约6.7个月[8]。目前肝肾综合征的病理生理学尚不完全清楚[9]，随着对其深入地研究，药物治疗、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) 及血液净化等治疗手段，在一定程度上缓解了HRS的进展，改善患者预后，但总体治疗效果有限，当前唯一能彻底治愈HRS的方法是肝移植，但因为移植费用昂贵，肝源不足，且移植远期效果不佳，并不能作为临床上常规的治疗手段[10]。因此，临床上早期及时准确的发现患者肾功能异常具有十分重要的临床意义。

本研究Logistic回归分析结果提示，Cys-C、α1-MG、β2-MG是HRS的独立危险因素。Cys-C作为溶酶体蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶的有效抑制剂，调节炎症反应、细胞外基质降解和吞噬功能[11]。血清Cys-C的浓度主要由肾小球滤过决定，使得Cys-C成为肾小球滤过率的内源性标志物之一，因为Cys-C的产生相对稳定，不受性别、年龄、活动量、饮食、炎症、肿瘤等病理生理因素的影响，所以被当作肾功能受损的早期敏感性指标[12]。α1-MG是由167个氨基酸组成的小分子球蛋白，主要由淋巴细胞和肝脏产生，并由近曲肾小管几乎完全(99.9%)重吸收和降解，不再返回血液循环，同时尿中含量极微[13]。文献证实α1-MG含量的升高可反映肾小球滤过功能损害，被认为是判断肾小管功能障碍的敏感指标[14]。β2-MG是由100个氨基酸组成的单链多肽，主要由淋巴细胞和有核细胞分泌，经肾小球滤过后被肾近曲小管重吸收，最后被肾小管内皮细胞降解为氨基酸，血清中β2-MG水平可反映肾小球滤过功能[15]。

本研究表明Cys-C、α1-MG、β2-MG 对肝肾综合征均具有一定的诊断价值，Cys-C的AUC值最高，由此血清Cys-C对肝肾综合征的临床预测价值优于α1-MG、β2-MG。但是Cys-C单独应用存在诊断效能相对不足的情况，其敏感性未达到90.00%。为提高对肝肾综合征诊断的准确性，将Cys-C、α1-MG、β2-MG纳入Logistics回归模型，建立联合检测的诊断模型并计算出不同联合指标的AUC，可以发现联合预测指标模型较单项指标的诊断价值更优。其中，以Cys-C、α1-MG、β2-MG三者联合诊断模型的AUC最高，诊断效能最好。不仅如此，联合诊断模型的阴性预测值、阴性拟然比(-LR)达到90.50%及0.1，同时具有较好的排除诊断作用。所以，联合预测模型可提高诊断肝肾综合征的准确率。

本研究也存在一定的局限性，仍需要大样本、多中心、跨地区的大型临床研究来证实这一结果的可靠性，这也是下一步努力的方向。