甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥对标准化疗方案失败的晚期结直肠癌的效果观察

刘建波 李白羽 柯善保

河南省人民医院 郑州大学人民医院肿瘤科,河南省郑州市 450000

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤，其预后目前尚不理想，严重威胁患者生命健康。近年来，随着我国经济水平的发展和居民生活饮食习惯的变化，结直肠癌患病率逐渐升高，已位居我国恶性肿瘤发病率的第三位[1]。因结直肠癌在早期阶段临床症状不显著，鉴别诊断方面存在着较大难度，而大部分患者在确诊时已经发展为晚期阶段，并伴有远端脏器转移症状，此时大多患者已失去手术根治的机会，只能选择放化疗方案治疗。结直肠癌标准化疗方案主要是由5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的双药联合或靶向药物化疗组成，其可延长患者生存期，但该方案长时间给药后患者极易发生药物耐药，继而导致标准化疗方案失败，因此需要寻找适宜、有效的结直肠癌临床治疗方案[2]。改良的FOLFOXIRI方案是将FOLFOXIRI化疗方案进行改良，提高了治疗有效率，使生存质量显著提升；甲磺酸阿帕替尼是小分子抗血管生成靶向药物，替吉奥属于氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，两种药物联合使用可提高患者生存质量。鉴于此，本文旨在对比分析甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥与改良的FOLFOXIRI方案对标准化疗方案失败的晚期结直肠癌患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我科2018年8月—2020年9月113例经标准化疗方案失败的晚期结直肠癌患者作为观察对象，以随机数字表法分为对照组和观察组。对照组56例，男38例，女18例；年龄49～78岁，平均年龄(63.50±5.47)岁；TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期25例；分化程度：低分化35例，中分化21例。观察组57例，男37例，女20例；年龄50～78岁，平均年龄(64.00±5.52)岁；TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期24例；分化程度：低分化34例，中分化23例。两组一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：所有患者均符合结直肠癌诊断标准[3]，预计生存期>3个月，具有二线及以上治疗史且不成功者，患者及家属知情并签订知情同意书。排除标准：合并肝肾功能障碍、贫血、中性粒细胞减少症，化疗周期低于2个疗程，合并胃肠道出血、中枢神经系统转移者，对本研究药物过敏者。

1.2 方法 对照组给予改良的FOLFOXIRI方案治疗，第1天，伊立替康(上海创诺制药有限公司，H20123191)静脉输注300mg/m2，输注时间>90min+奥沙利铂(浙江海正药业股份有限公司，H20093487)静脉输注130mg/m2+亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司，H20000584)静脉输注200mg/m2；在1～14d口服850mg/m2卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，H20073024)，2次/d。随后休息7d，21d为1个疗程。观察组给予甲磺酸阿帕替尼+替吉奥治疗，甲磺酸阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，H20140103)餐后口服，750mg/次，1次/d；替吉奥(江苏恒瑞医药股份有限公司，H20100135)口服40mg/m2，2次/d。21d为1个疗程。两组患者均治疗2个疗程。

1.3 观察指标 (1)血清肿瘤标志物水平：治疗前后抽取患者空腹静脉血，采用胶乳免疫比浊法检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)水平。(2)内皮生长因子：治疗前后采集患者空腹静脉血，分离血清，采用化学发光法检测血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体(HER)的水平。(3)毒副反应情况：观察并记录两组患者发生恶心呕吐、中性粒细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少、周围神经炎、肝功能损害、肾功能损害情况。根据WHO毒副反应分为5级：0度为无毒副反应；Ⅰ度为轻度毒副反应；Ⅱ度为中度毒副反应；Ⅲ度为重度毒副反应；Ⅳ度为具有严重并发症。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平 治疗后观察组CEA、CA125水平低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平对比

2.2 内皮生长因子水平 治疗后观察组VEGF、MMP-9、EGFR、HER水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后内皮生长因子水平对比

2.3 毒副反应情况 两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组毒副反应情况对比[n(%)]

3 讨论

结直肠癌疾病的患病率和病死率极高，在早期阶段难以及时准确发现，极易发展为中晚期恶性肿瘤，严重损害患者生命安全。对于晚期直肠癌患者而言，手术治疗并不是最佳治疗方案，而延长其生存期和提高生活质量为目的的化疗方案在临床治疗中效果较为显著。化疗是目前治疗晚期结肠癌的主要治疗方式，以5-FU为基础的化疗方案可有效发挥良好功效，但大多数患者会因5-FU药物造成的消化道反应而损伤免疫系统、生物膜、造血系统，导致体质量和全身免疫功能降低，使化疗方案失败[4]。因此，积极寻求高效低毒的化疗方案对提高晚期结直肠癌患者的抗肿瘤效果、延长生存期具有重要意义。

根据研究调查显示，约25%的患者均会出现身体其他器官转移的现象，而全身化疗和局部治疗则是治疗晚期结直肠癌的重要手段。针对晚期结直肠癌患者常实施改良FOLFOXIRI方案治疗，该方案以卡培他滨、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂四种药物联合化疗方案。伊立替康是5-FU化疗失败患者的常用二线治疗药物，其通过特异性与可逆性单链断裂的异构酶Ⅰ结合，可促使DNA双链结构发生解旋现象；且该药物及其活性代谢产物SN-38可与拓扑异构酶ⅠDNA复合物相结合，进而组织断裂单链出现再连接，阻滞肿瘤细胞增殖。卡培他滨是一种5-FU前体药物，通过口服可经过肠道直接吸收，在患者机体内由三步酶代谢，最终在胃肠道细胞内激活并转换成5-FU，具有靶向抗肿瘤作用，进而有效发挥抗肿瘤效果。奥沙利铂是通过生成烷化物质作用在DNA上，形成链间和链内相交联，进而对DNA的转录和复制得以抑制。而伊立替康、卡培他滨通过对p38通路进行刺激可抑制伊立替康诱导的细胞凋亡，但p38通过激活加强了奥沙利铂介导的细胞凋亡作用，有效恢复奥沙利铂对耐药肿瘤细胞的治疗效果[5]。亚叶酸钙是在细胞内与二氢叶酸还原酶相结合的产物，可对二氢叶酸转化成四氢叶酸发挥拮抗作用并充分抑制肿瘤DNA合成，该药物被输注至患者机体后经四氢叶酸还原酶转变成四氢叶酸，可有效发挥抗肿瘤作用。由于5-FU活性物质是随着癌细胞结合量的上升而降低的，其抗癌作用持续时间相对较短，而亚叶酸钙可对5-FU代谢作用进行调节，增强其生物活性，故改良FOLFOXIRI方案可有效增强标准化疗方案失败晚期结直肠癌患者的抗肿瘤效果。但该方案疗效增加的同时不良反应也会显著增加。伊立替康发生不良反应程度与UGT1A1基因相关，因中西方人群种族的差异，对伊立替康耐受程度也存在较大差异，亚洲人群对高强度的化疗方案耐受力较差，可通过对UGT1A1基因进行检测，最大限度降低伊立替康的不良反应出现[6]。

VEGF是肿瘤血管生成和内皮细胞增殖的主要参与因子，可通过增大血管壁通透性为恶性肿瘤细胞生长、脱落提供有利条件。MMP-9可破坏、降解肿瘤细胞表面的细胞基底膜和细胞外基质，诱导恶性肿瘤逐渐向周围细胞浸润，加强肿瘤细胞转移能力。HER分布在肿瘤细胞的细胞膜上，活化的HER可抑制细胞死亡，促进肿瘤细胞分化与增殖。EGFR属于HER的家族因子，其是通过配体进行激活，激活后可转化成二聚体，并诱导细胞内激酶通路活化，最终促进肿瘤细胞增殖。本文结果显示，治疗后观察组CEA、CA125、VEGF、MMP-9、EGFR、HER水平低于对照组，提示经甲磺酸阿帕替尼+替吉奥对标准化疗方案失败的结直肠癌患者进行治疗，可有效调节内皮生长因子，提高抗肿瘤效果。甲磺酸阿帕替尼属于新型的血管内皮生长因子2酪氨酸激酶高选择性抑制剂，患者口服后可快速被肠道所吸收，以高度选择性地与内皮生长因子受体的ATP节点进行结合，促使下游信号传导通路被受阻断，并阻滞静脉血管内皮细胞增殖、迁移及肿瘤组织新血管生成，继而使异种移植物生长得以抑制，从而有效调节内皮生长因子水平。同时其还可抑制PDGFR-β酪氨酸激酶，阻断Akt、ERK1/2磷酸化进程，使肿瘤细胞周期停滞在G2/M阶段，加快肿瘤细胞凋亡速度。且该药物还可促进介导免疫细胞对恶性肿瘤进行攻击，使CEA、CA125水平降低，进而提高抗肿瘤效果[7]。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌制剂，是由替加氟、吉美嘧啶构成的复方药物，其中替加氟属于5-FU的前体，口服利用度较高，进入患者机体内可转变成5-FU，有效抑制胸苷酸合成酶催化成脱氧尿苷酸而转换成脱氧胸苷酸，并干扰恶性肿瘤细胞的DNA合成过程，进而达到杀灭癌细胞的作用。吉美嘧啶可抑制替加氟转化成5-FU分解代谢过程，促使5-FU长时间在血液和肿瘤组织内维持相对较高浓度，进而发挥较强的抗肿瘤效果。两种药物联合使用可有效维持较高的血药浓度，增强抗癌活性，进而改善内皮生长因子抗肿瘤功能，降低CEA、CA125水平[8]。本文结果显示，两组患者毒副反应无明显差异。在化疗过程中，医护人员密切观察患者用药情况，及时调整用药剂量，可最大限度确保患者用药安全性，未显著性增加毒副反应。

综上所述，相较于改良FOLFOXIRI方案，甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥药物通过抑制血管内皮生长因子酪氨酸激酶和恶性肿瘤细胞的DNA合成过程对标准化疗方案失败的晚期结直肠癌患者进行再次化疗，可有效调节内皮生长因子功能，提高抗肿瘤效果，安全性高。