阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的靶器官损害研究进展

郭晓霞，龚黎民，俞 晔,2c

(1.白云区三元里街社区卫生服务中心全科医疗科，广州 510405； 2.南昌大学a.研究生院医学部2017级; b.第二附属医院全科医疗科； c.神经科学研究所，南昌 330006)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)是最常见的睡眠呼吸障碍，以夜间反复的呼吸暂停、低氧血症、微觉醒为特征，继而出现睡眠结构紊乱、交感神经兴奋性升高、内皮细胞功能障碍、细胞因子释放异常、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、氧化应激等一系列病理生理改变，造成全身多器官损害，与高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心律失常、脑卒中、糖尿病等的发生和预后密切相关，同时又是引起猝死的重要原因[1-2]，成为备受关注的公共卫生问题。本文对OSAHS患者的靶器官尤其是神经系统损害的关系、机制及治疗的获益进行综述。

1 OSAHS与内分泌代谢系统

OSAHS与肥胖密切相关[3]，且OSAHS患者反复出现夜间间歇性缺氧，可以引起儿茶酚胺和皮质酮释放增多，通过糖元分解、糖异生及胰高血糖素的作用，均能影响血糖、血脂的代谢。OSAHS患者易合并高血压、糖尿病、体重指数增大，可能是导致肾小球滤过率下降的主要因素之一[4]，且机体内脂质过氧化反应和氧化应激加强亦可导致患者肾功能损害。NIGAM等[5]研究证实OSAHS是肾功能损害的独立危险因素。

2 OSAHS与血液系统

目前多个研究[6-7]发现，OSAHS与机体血液高凝状态、凝血功能异常密切相关机制与前文中多次提到的交感神经兴奋、内皮细胞功能紊乱有关。纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)及D-二聚体是反映机体凝血/纤溶活性状态的指标。王强[8]发现OSAHS与患者血液凝固系统、血液流变学异常及D-二聚体等血栓前标志物在外周血含量的改变有密切关系。罗云等[9]发现，与健康体检者比较，OSAHS患者凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activation of partial thromboplastin time,APTT)、血浆凝血酶时间(plasma thrombin time,TT)、FIB水平无显著变化，但D-二聚体水平显著升高，血小板平均体积增大，血红蛋白水平升高。

3 OSAHS与神经系统

OSAHS对神经系统的影响主要表现在脑卒中和认知功能两方面，美国心脏协会建议在脑卒中管理中进行睡眠呼吸障碍的诊断及治疗，但两者之间是否相互影响和相关程度仍然有争议。

3.1 OSAHS对脑卒中发病及预后的影响

有6个系统回顾或Meta分析随访了3～10年，结果表明在调整混杂因素(年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、高血压和糖尿病)后，阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)的脑卒中风险增加了1倍(RR为2.02～2.04)[10]。对大样本的OSA患者进行脑卒中风险评估后，发现其中两项研究证明OSA导致脑卒中风险增加，尤其是中青年患者[11-12]。另一个相对较小样本的研究发现，中重度OSA患者的脑卒中风险增加[13]。唯一的前瞻性研究[14]发现，在未经治疗的女性OSA尤其是年龄小于65岁的患者随访期间，脑卒中发病率是对照组的6倍。另外有2项研究[15-16]报道OSA患者中风风险增加了4倍，且风险与OSA严重程度正相关[16]。有一项针对OSA患者的回顾性研究[17]指出，OSA患者的脑卒中发病率与性别、年龄、高血压和既往卒中病史相关(P<0.05);但脑卒中发病率与OSA的严重程度(以呼吸暂停低通气指数评估)无关，相关的多导睡眠项目是总睡眠时间和夜间觉醒次数。

睡眠呼吸障碍尤其是阻塞性睡眠呼吸障碍在脑卒中患者中很常见，并且与卒中复发和全因病死率增加相关。一项包括7项队列研究和1项横断面研究的系统综述[18]，及一项涵盖了13项队列研究的Meta分析[19]表明，睡眠呼吸紊乱(sleep disordered breathing,SDB)增加了脑卒中复发和全因死亡的风险。这个系统评价后发表的研究[20-22]未发现SDB与病死率之间的独立关联，然而其中3项研究[21,23-24]发现，SDB与较差的神经结局(例如改良的Rankin量表评分、Bartel指数、早期神经恶化)有关。治疗OSA对脑卒中的病程发展及预后也有积极影响。王琼娅[25]研究发现，无创正压通气治疗可以有效改善二级康复的脑卒中合并重度OSAHS患者的神经功能、日常活动能力、认知功能及临床结局。

OSAHS影响脑卒中发病率及预后的机制较为复杂，可能是多方面共同作用的结果，主要机制可能有以下几种：1)OSAHS患者反复呼吸暂停、低通气、间歇性低氧血症和高碳酸血症，会刺激中枢及心血管化学感受器，导致交感神经兴奋，内皮细胞功能紊乱，易诱发血栓性疾病[26-29]。部分研究[29]发现脑卒中合并OSAHS患者血清NO水平降低，血清人血浆α颗粒膜蛋白(human plasma alpha granule membrane protein,GMP-140)、血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)、血浆内皮素-1(endothelin-1,ET-1)水平升高，说明OSAHS可对急性缺血性卒中患者的血管内皮细胞功能造成不良影响。2)OSAHS与高血压、血液高凝状态、血糖血脂代谢紊乱密切相关，高血压性动脉硬化和高血糖、高血脂导致的动脉粥样硬化是脑卒中的常见病因，不仅如此，OSAHS因呼吸暂停等原因引起的血压异常波动导致血流动力学改变和血液高凝状态导致的血液流变学改变，进一步增加了脑卒中发病率及不良预后[3,7,30]。3)目前已明确OSAHS 存在睡眠结构紊乱特点，睡眠结构异常会增加脑卒中的风险[28,31]。李成博等[32]认为,睡眠障碍可通过多种直接或间接的机制导致脑卒中，其中失眠可通过增加交感神经兴奋性，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴进而增加皮质醇水平等机制导致血管性疾病。

3.2 OSAHS与认知功能损害

有多项研究[33-35]表明，OSA组蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MOCA)总分较健康对照组低，黄勉等[36]通过测试患者简易智能精神状态检查量表(simple intelligent mental state examination scale,MMSE)、痴呆常用评估量表和神经认知评估量表评分，发现OSA患者的记忆力、视空间/执行功能、注意力、语言功能等方面出现受损。王雯等[37]应用MMSE评分发现脑卒中合并OSAHS患者认知功能低于单纯脑卒中患者。

KIM等[38]研究发现，3周持续正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)治疗亚急性脑卒中合并OSA患者后，其睡眠质量、日间嗜睡和认知功能均有改善；如依从性高且长期接受CPAP治疗的患者可能受益更大，但目前尚无数据支持，还需要进一步的研究。而袁烨等[39]研究发现,CPAP治疗能减轻脑卒中急性期的睡眠呼吸障碍，改善日间嗜睡隋况，促进神经功能的恢复，同时对恢复期患者进行长期的CPAP治疗能降低脑卒中的复发率。AARONSON等[40]对脑卒中合并OSA患者进行全面的神经心理测试后发现，经CPAP治疗后患者的注意力和执行功能有良好的改善。

OSAHS导致认知功能的损害机制不完全明确，脑组织中与与认知功能密切相关的海马CA1锥体神经元和大脑新皮质的锥体神经元对缺氧敏感，故OSAHS可能因为缺氧导致神经元凋亡而损害认知功能。HWANG 等[41]认为,OSAHS合并脑卒中患者因缺氧进一步加剧损害病人认知功能。有研究[42]通过静息态功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)证明， OSAHS导致认知功能损害的病理学机制可能与局部以及全脑网络的拓扑属性改变、局部神经元活动异常、功能连接中断相关。

4 OSAHS与心血管系统

OSAHS与高血压、主动脉夹层、冠心病等疾病的发病率、严重程度及复杂程度密切相关[13]；OSAHS患者几乎均有夜间心率和心律的周期性变化，ALMENEESSIER等[43]研究显示OSAHS患者睡眠时可出现多种心律失常,且室性心律失常等恶性心律失常的发生率明显升高,且有发生猝死的风险。OSAHS患者反复呼吸暂停、低通气，导致血流动力学紊乱及交感神经兴奋引起内皮细胞功能紊乱等，均增加高血压和冠心病的风险，血小板活化和聚集能力的增加和炎症反应进一步升高了风险[44-46]。另外交感神经兴奋会导致血液中的儿茶酚胺表达增加，白细胞介素-6 (interleukin- 6,IL-6)的分泌增多，而IL-6又刺激肝脏产生C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)，而CRP为心血管疾病，尤其是冠状动脉粥样硬化危险的预测因子[47]。以上研究结果可解释一例伴有冠状动脉夹层及主动脉夹层的OSAHS患者出现复杂病情的发病机制[48]。

5 OSAHS与消化系统

一项Meta分析[49]证实OSAHS与胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GRS)有密切联系。有研究[50]发现，OSA患者食管pH小于4.0的持续时间长于对照组，且进行CPAP治疗后，消化道反流(gastrointestinal reflux,GER)的频率和持续时间显著减少，考虑OSA可能因为胸内压降低、更频繁的觉醒和活动导致夜间GER增加。

6 结语与展望

OSAHS的靶器官损害涉及心血管系统、神经系统、内分泌代谢系统和血液系统等多个靶器官，其机制部分相同又相互影响、相互促进。OSAHS不仅会增加高血压、主动脉夹层、冠心病、恶性心律失常、脑卒中等疾病的发病率，也与认知功能损害、血糖血脂代谢紊乱、GRS、血液高凝状态等密切相关。另外OSAHS除了增加上诉疾病的发病率之外，对病情的严重程度、复杂程度和预后均有影响，而CPAP治疗的治疗可以改善这些情况。在临床工作中，当出现打鼾合并有肥胖、上呼吸道解剖异常等OSAHS的危险因素时，或者发现血压、冠心病、脑卒中等疾病难以控制时，需考虑是否合并OSAHS，如确诊合并该疾病，应积极治疗，可预防和延缓相关靶器官损害。OSAHS是否可能导致其他靶器官功能损害还需进一步的研究。