基于昼夜节律浅析从肝论治早发性卵巢功能不全

牛丁忍，李志翔，谷梦雨，冯晓玲

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)是指女性在40岁前卵巢功能衰减，表现为闭经、月经稀发或频发等月经紊乱，常合并促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，FSH)升高、雌二醇(estradiol，E2)水平下降，POI的发病率约为1%～5%[1]，并趋于年轻化。其病因涉及广泛，发病机制尚不完全清楚[2]。现代医学的机制研究集中在遗传因素、免疫因素、环境因素等方面[3]，在遗传起源的致病因素中，已有50多个基因被鉴定为POI候选基因，它们参与卵泡的发育与卵子的排出等多种过程[4-5]。

中医学并无“早发性卵巢功能不全”的记载，但究其发病特点可归属于“经期延长”“血滞”“月水不通”“无子”“经水早断”等范畴。肝主疏泄，又主藏血，肝脏功能异常，影响血海的满溢，导致经量或经期的改变。有学者总结发现，中医之肝与现代医学中的内分泌、神经系统及循环系统的功能有密切相关[6]，生物钟机制很大程度上影响肝脏的生理功能，其昼夜节律的失调相应地引起体内激素水平波动性改变，导致女性生殖能力的下降。

1 POI的病因病机概述

傅山在《傅青主女科》曾提到曰：“女子七七而天癸绝，有年未至七七而经水先断者”，即“年未老经水断”，天癸受肾气驱动影响冲任与胞宫，由肾脏主导的病理机制为众多古今医家所公认。此外肝脏的病理变化与POI的发生也有密切的联系，因“女子以肝为先天”，《素问·五常政大论》记载：“木德周行，阳舒阴布……其用曲直，其化生荣”，故肝木生发，五脏六腑之阴阳方能受肝气鼓舞而疏散布化，肝气条达，肝血充足，使其余脏腑功能和畅，从而维持月经与胎孕功能。女性在生活压力下，常昼夜作息失常，情志失调，导致肝气郁结、肝阳偏亢、肝血亏虚等病理变化，往往引起内分泌、神经系统的紊乱[7]，诱发POI。

2 肝脏的生理功能与POI的关系

2.1 肝主疏泄与POI的关系

肝的疏泄功能是指肝脏疏通调达使全身气机畅通而无郁滞的状态，表现在调畅全身气机，有助于血液的运行，协助经血的排泄、卵子的排出、促进受孕等作用，正如《妇人大全良方·产难门》记载：“妇人以血为主，惟气顺则血和”。气为血之帅，血为气之母，气血相互为用，血赖气行，故肝的疏泄功能可使血液运行通畅，促进新血的形成，血海按时满溢，月经来潮。因此肝脏功能和畅对维持月经按时来潮与经血量的正常至关重要。

肝脏喜条达而恶抑郁，《医碥》有云：“郁而不舒，则皆肝木之病矣”，情志抑郁，损伤气机，气血不畅则冲任失调，可出现闭经、经期延长、月经过少、不孕等病症[8]。《景岳全书》曰：“产育由气血，气血由情怀，情怀不畅则冲任不充，则胎孕不受”，因此若情志不畅、肝气郁结则月事失调，卵子排出受阻，无法孕育。此外肝气不舒，气机不畅亦可导致血运停滞，瘀阻冲任胞宫，使卵子无法顺利排出，导致不孕[9]。

《素问·举痛论》载：“百病生于气也，怒则其上……思则气结”，现代医学研究也证实了情志通过影响肝的疏泄功能诱发卵巢功能减退的机理。殷一红等[10]通过动物实验发现，对雌性小鼠进行夹尾间接激怒法模拟人类“怒”的心理应激，能明显降低小鼠的卵巢指数。孙茜[11]通过对调查在校女大学生月经不调的相关性研究发现，情绪变化明显、精神紧张、压力大与月经不调发病具有明显的相关性。

2.2 肝主藏血与POI的关系

肝主藏血表现为贮藏血液、调节血量与防止出血[12]，张景岳在《景岳全书·妇人规》中也曾提出：“妇人所重在血，血能构精，胎孕乃成”，肝所藏之血,除了营养周身外,并注于血海，肝血充盈，任脉畅通，太冲脉盛而使月经按时来潮，产生月经。心主血脉，肝血充盛则心脉能顺利通入胞宫，促使气血运行顺畅；脾主统血，肝血又可助脾胃之运化，使生化有源，以助女子行经、卵泡发育成熟、排卵与受孕。

若肝血不足，血海亏虚，冲任二脉失于濡养，则会引起月经不调、影响卵子的生成以及排卵障碍，甚至不孕[13]；或因肝气郁结，血行不畅，经涩难下，渐至经少或闭经。

2.3 肝肾同源与POI的关系

肝肾同源表现为两个方面，一是二脏生理功能的相互影响，二是精血的相互化生。《傅青主女科》曰：“夫经水出诸肾，而肝为肾之子，肝郁则肾亦郁矣。”肝为肾之子,若肝气郁结或肝血不足,子病及母，引起肾精亏虚，日久精血耗伤，冲任失养，经闭不通，甚至不能摄精成孕[14]。《继名医类案》曰：“经本于肾,旺于冲任二脉。肝主疏泄，肾主闭藏，开阖有度,使胞宫藏泻有期,经水行止有度”，肝藏血主疏泄气机，肾藏精主生殖发育，肝肾两者一泄一藏,一开一阖，使阴精充足外泄有度，促使卵泡发育、成熟、破裂，卵子排出[15]。

《张氏医通》有云：“气不耗，归精于肾而为精。精不泄，归精于肝而化清血”。肝藏血，肾藏精，精血相互滋生与转化，故“精血同源”。若肝血生成不足，则肾精亦无以化生，从而影响生殖，正如朱震亨所言：“精成其子，血成其胞，胎孕乃成”，肾精肝血休戚相关，同时为月事、排卵、胎孕提供物质基础。若肝气失于疏泄，肝气不入肾，肾水、肝血皆不能疏布，脉道壅塞，气血不能下达胞宫，血海不能按时满溢而致月经量少甚至闭经、不孕。

2.4 肝开窍于目与POI的关系

《素问·金匮真言论》曰：“东方色青，入通与肝，开窍于目。”肝主藏血，目受血而能视，且肝经循行于目，因此目不仅是肝脏与外界相通的桥梁，而且是昼夜节律调节的感受器官。西医研究发现光信息通过视黄下丘脑束(retinohypothalamic tract，RHT)传递到下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)，从而产生昼夜节律[16]。生物已经发展出一种可靠的生物机制来预测其环境的变化，并适当地调整它们的行为和生理，在哺乳动物中，这种预测器的生物学基础就是SCN细胞内的分子昼夜节律起搏器。SCN在昼夜节律的产生中起到至关重要的作用，其每天产生信号，触发黄体生成素(luteinizing hormone，LH)的激增释放，进而诱发排卵[17]。SCN的重要性在动物实验中得到了证明，大鼠SCN的完全损伤会消除大量的LH，并停止排卵[18]。

3 昼夜节律对中医肝脏生理的影响

人体随昼夜节律变化出现激素水平的波动诱发POI，中医认为昼夜节律与肝脏的生理功能密切相关，因此研究两者的相关性对于指导POI的治疗有重要意义。人的昼动夜寐活动是随着脏腑阴阳的变化而不断交替的。气血正常运行赖于肝脏，肝能藏血，且通过调畅气机，调节人体的周身血量，而调摄血液依赖于机体动静的变化，当机体处于安静状态或活动量较低下时，其对外周血液的需求量相对减少，部分血液回注于肝内，正如《素问·五脏生成》记载：“人卧血归于肝，肝受血而能视”。因此在昼夜不同时间段，人体气血也在有序变化运行，使人体阳气在不同时间段盛衰不同，出现“平旦人气生、日中阳气隆、日西阳气虚”的变化，从而有疾病“旦慧、昼安、夕加、夜甚”的改变。《灵枢·顺气一日分为四时》以一日分为四时，朝为春……夜半为冬，肝气的疏泄与肝血的蛰藏也随之发生变化，同时还可以协助其他脏腑一起完成生长化收藏的昼夜循环。

此外根据“天人相应”的子午流注理论，人体经脉的气血在不同时辰的盛衰也呈节律性变化，子丑之时少阳之气升发，是一个昼夜阳气升发的开始，此时肝胆经最旺，是肝脏发挥功能的最佳时间[19]。随着女性生活与社会压力的增大，为追求工作效率，加班工作至深夜成为了很多人的习惯，若子丑时还未能入睡，人的意识、思维活动还在进行，长此以往，血不归肝，致肝阴耗伤、肝血不足，日久及肾，而成肝肾阴虚，冲任不足，引发月经量减少甚至闭经、不孕等病症。

4 昼夜节律与POI的相关研究

睡眠不规律、睡眠质量差等昼夜节律失调可导致体内激素分泌异常，使交感神经兴奋，促进雄激素的分泌，从而影响卵巢功能，引起月经周期紊乱，月经量减少[20]。研究证实，哺乳动物体内多种激素的浓度在昼夜之间是不断波动变化的，并受到睡眠等行为活动的直接影响[9]。Kravitz等[21]研究发现，E2、FSH等激素水平的变化与睡眠不足有关，睡眠困难和睡眠不足会导致血清E2的降低与FSH水平的升高。

昼夜节律与卵泡发育之间同样存在相关性。有证据表明，人类卵巢中存在一些时钟基因节律，虽然这些节律在原始卵泡和原生卵泡中表达较弱，但在窦性卵泡和排卵前卵泡中检测到明显的表达[22]。排卵是指卵细胞和它周围的卵冠丘结构一起从卵巢排出，其过程最近也被确定为具有昼夜节律成分，对其正确的调节是必不可少的，下丘脑-垂体-性腺轴内的昼夜节律在调节女性生殖节律中起主要作用[23-24]。在卵泡期，FSH、LH、E2、孕酮(Progesterone)和性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)表现出一种特殊的节律性。在黄体期，FSH和SHBG也表现出这种节律性。妇女轮班工作对昼夜调节的影响被认为是导致怀孕等待时间延长的主要因素之一[25]，提示睡眠和轮班工作固有的昼夜节律紊乱与月经周期不规律、月经延长、血清LH和FSH水平改变、早产风险增加以及总体生殖力下降有关[26-27]。以上论述都说明昼夜节律对卵泡发育、排卵等都具有重要作用。

5 基于昼夜节律治疗POI

对于POI应当治疗与调护并重，治疗务必考虑治肝，调护务必促进昼夜节律的恢复。现代医家对POI的治疗进行了较多的研究，如肖潇等[28]用补肾疏肝法中药饮片治疗卵巢储备功能下降的肾虚肝郁证患者，可明显改善中医症状，并具有增加月经量、增加卵巢储备功能、调节性激素水平等多重功效，且在改善临床症状及增加窦卵泡数量方面效果优于西药治疗；张庆等[29]以滋肾清肝法诊治POI之非月经后期，治疗后中医症状得到显著改善，FSH、FSH/LH显著下降，并能一定程度上改善和促进生育功能。这些研究证实了中医疗法的优势与治肝的合理性，不过尚未强调调护昼夜节律的重要性。

《血证论·脏腑病机论》曰：“肝主藏血，血生于心，下行胞中，是为血海……木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅。”故因肝体阴而用阳，主疏泄与藏血，治疗应当气血兼顾，针对不同的病证，辨证施治。情志不畅，枢机不利者，当以疏肝理气为主，佐以补血养血；作息失调，肝血耗伤者，当以补益肝血为主，佐以平肝药物以制约浮越之虚阳；肝血不足日久，肝肾同虚者，当注重补肾养肝。此外还应适当调摄后天之本与疏通瘀血，使气旺血生，气顺血通。另根据子午流注理论，可使针药于子丑或春令之时充分发挥作用，以促进少阳之气的升发与肝血的恢复，如李亚平[30]主张病人于早9时与晚8时为服药时间治疗失眠，即是运用了子午流注理论，使药物起效时间接近午时与子时，以养心肝二经之血。在情绪、饮食、睡眠上，也应当予以正确的引导，如积极进行交际或体育活动，减小生活与工作的压力，保持良好的心情；睡前减少饮食的摄入，以防“胃不和则卧不安”；按时起居，忌熬夜与迟醒，肝开窍于目，睡前避光，特别是远离电子产品，可改善迟醒；早晨予强光刺激，也可促进睡眠觉醒，以此协助调节昼夜节律[31]。

6 小结

POI的发病率正逐年上升并趋于年轻化，不仅引起女性生殖内分泌功能的下降，还会继发多种靶器官的损伤，并影响患者的心理状况[32]，因此防治该病的重要性不言而喻。现代医学以激素治疗主要手段，但长期应用雌孕激素会增加子宫内膜癌、乳腺癌等疾病的发病风险[33]；中医治疗POI具有巨大潜力，如前所述，早于《黄帝内经》中已记载脏腑之精气直接影响女子经孕胎产的机理，今以时令昼夜为据，倡适时调肝与作息，令阳气随时而升，使肝胆气和，血运如常，冲任调达，经产亦随即而来。今人治病常少查时令昼夜之病因与疾病之动态进展，将刻下之症深谙为病证之全部，或许有所局限；此外病治一致，方能效如桴鼓，因此是否治肝、如何治肝，当审时度势，断不可犯萧规曹随之误。本文从昼夜节律之角度浅析治肝法治疗POI，以期为POI的临床治疗提供新的思路。