帕金森病的中西医研究进展

孙文玉，毕鸿雁

(山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014)

帕金森病是好发于老年人的神经退行性疾病[1]。目前全世界的帕金森患者大约有1 000万，此种疾病给患者家庭及社会都带来了沉重的经济和心理负担[2]。对于其发病机制和原因目前尚不清楚，多数专家认为，环境和遗传因素是导致该疾病发生的主要原因[3]。随着病情不断进展，患者晚期会出现冻结步态、呼吸肌无力、肺功能下降以及卧床不起等症状[4]。治疗上，目前仍以药物为主，美多芭和息宁控释片等左旋多巴制剂仍作为治疗帕金森首选药物[5]。但随着用药时间的延长和剂量的增加，会出现近期效果好、远期疗效下降、注意缺陷障碍以及症状波动等问题[6]。因此，对于本病的治疗目前既是一个难点，也是一个重点，笔者梳理了中西医治疗帕金森病的相关文献，现综述如下。

1 病因病机

1.1中医学病因病机 帕金森病的病因病机在中医内常被归属于“肝风”“痉病”“震颤”“颤振”等范畴。《内经》记载的“掉”“收引”“强直”与帕金森患者临床表现的关节拘挛、肢体震颤、肌强直描述类似。有的学者根据帕金森病临床表现将其分为：强直型、少动型、震颤型、伴或不伴痴呆型等4类[7]，但大约60%的帕金森患者最初以强直型或少动型为主[8]。《灵枢·刺节真邪论》载“虚邪之中人也，搏于筋，则为筋挛”；《素问 ·至真要大论篇》亦载“厥阴在泉，客胜则大关节不利，内为痉强拘瘛，外为不便”。但此记载也包括中风、风湿痹所导致的关节拘挛等症状，内容较宽泛。帕金森病发部位多位于脑，且多与肝、肺、肾、脾有关[9]，属本虚标实，虚指肝肾气血的亏虚，实指气、风、火、痰、瘀的阻滞[10]。

1.2西医学病因病理 西医认为帕金森病属于退行性神经系统病变，其病理特征主要是黑质-纹状体通路的多巴胺能神经元特异性变形丢失，导致多巴胺系统与乙酰胆碱系统功能失去平衡。该病的病理过程复杂，涉及多种细胞和分子机制的异常，如线粒体功能异常、氧化应激障碍、神经性炎症、免疫异常等。目前，有关帕金森的发病机制西医学尚未研究清晰，现学者探讨机制多从额叶-纹状体-多巴胺通路受损[11]、5-羟色胺等神经递质水平降低[12]、氧化系统调节失衡[13]等方面论述。虽然帕金森发病的原因还未明确，但已被证实与很多因素有着密切关系。例如：年龄老化是导致帕金森发病的一个常见因素之一；环境的改变也是重要的原因，外伤性脑损伤、接触百草枯等农药、体力活动减少等都是帕金森病发病的危险因素。另外，遗传因素也与帕金森的发病密切相关。研究表明，编码α-突触核蛋白的SNCA基因、PARK2基因以及PINK1基因等发生突变常易导致帕金森病的发生[14]。帕金森病往往是诸多因素综合作用的结果。近几年，肠道菌群在帕金森患者的发病机制中越来越受到重视。胃肠道功能障碍是帕金森患者的主要非运动功能障碍之一，通常包括食欲亢进、吞咽困难、胃排空延迟、恶心、便秘。研究发现，帕金森患者便秘症状的出现早于运动功能障碍出现，也就是说便秘可能是帕金森病最早出现的标志症状之一[15]。已经有人提到幽门螺杆菌和帕金森之间的联系，发现幽门螺杆菌感染与疾病的严重程度及进展相关[16]。研究发现，根除幽门螺杆菌后帕金森患者的临床症状得到了改善[17]。原因可能是在帕金森病的早期阶段，肠道通透性发生变化，菌群的转移引起机体一系列炎症和氧化应激反应，导致患者的症状得到改善[18]。

2 中医疗法

2.1中医方药治疗 中医方药对帕金森病的预防和治疗在临床上具有很高的应用价值。陈弘婧等[19]提出，肾阳衰水寒，肝木失温，郁而发病是帕金森病的发病机制。治疗上选用柴胡、制附子等温阳解郁之药使得临床有效率达70%。药理学研究发现，柴胡、巴戟天等中药可以通过调节氧化应激、神经营养因子等多个渠道来干预帕金森的治疗[20]。胡科等[21]应用柴胡加龙骨牡蛎汤有效地调节帕金森病患者血清中的神经胶质纤维酸性蛋白、超氧化物歧化酶和丙二醛等水平，进而改善了患者的认知及运动功能。《伤寒论》记载：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”方中黄芩、柴胡、桂枝有和里解外的作用，可以治患者寒热往来和身重；赭石有重镇安神的作用，用以治疗患者烦躁惊狂；半夏和生姜用以和胃降逆；人参和大枣可以益气养营，扶正祛邪。以上诸药一起可以和解清热，镇惊安神。有专家提出，帕金森病病位在筋脉和脑，但与肝、脾、肺、肾等脏器关系密切，病性属于本虚标实，即肝肾亏虚、气血不足为本，痰、瘀、风、火、毒为标，可以应用大定风珠治疗[22]。大定风珠出自《温病条辨》，“热邪久羁，吸灼真阴，或因误表，或因妄攻，神倦瘛疭，脉气虚弱，舌绛苔少，时时欲脱者，大定风珠主之”。方中白芍具有抗氧化、抗抑郁、抗惊厥的作用，对神经系统具有良好的调节及保护作用[23]；白芍、五味子、甘草具有酸甘化阴、收敛固摄、滋阴舒筋活络等作用；生地黄和麦冬有壮水涵木和养阴柔肝功效；龟甲、牡蛎和鳖甲三味中药可以补肾填精和潜镇虚阳；以上诸药合用，可以起到滋阴养液、柔肝熄风、舒筋活络以及收敛固摄等功效，使患者真阴得补、虚阳得降，从而达到阴阳平衡。

2.2中医针灸治疗 针刺作为我国中医传统疗法之一，在中医传统理论的指导下，通过对穴位施加一定的刺激，从而达到调和脏腑阴阳、疏通经络、运行气血的作用。刘桂清[24]通过针刺头部督脉穴位和临床经验穴来治疗帕金森，临床有效率达94.1%以上。《难经·二十八难》中有关督脉的记载“督脉者……上至风府，入属于脑”，督脉是十四经脉中唯一一条与脑有直接络属关系的经脉[25]。督脉的功用是将部位相近、功能相似的阳经联系起来，其可以统摄阳经气血，协调阴阳，对阳经的气血有蓄积和渗灌的调节作用，又被称为阳脉之海。针刺头部督脉穴位可以起到醒脑开窍、填髓补脑的作用。也有研究表明，头针可以改善脑部微循环，增加大脑氧容量，调节脏腑气血，有助于促进患者黑质纹状体分泌多巴胺[26]。王孝慧[27]将艾灸针刺联合应用，灸法取十二经脉原穴，针刺选取人中、印堂、阳陵泉、内关等穴，治疗后患者的震颤、僵直以及步态得到明显改善。目前认为针灸对帕金森病症状的改善可能与以下机制有关：改善了帕金森患者的免疫系统；调节了机体氧化应激反应；促进了黑质致密部神经突触的可塑性[28]。

3 西医疗法

3.1西药治疗 帕金森的治疗目前仍以药物为主，但没有药物可以阻止帕金森病的进展。临床上仍把多巴胺类和抗胆碱能药物作为治疗帕金森病的主要手段。服用多巴胺类药物可以有效提高患者体内多巴胺的浓度，达到延缓病情的效果[29]。帕金森患者体内多巴胺的浓度降低使乙酰胆碱的作用相对增强，抗胆碱能药物是通过抑制患者体内乙酰胆碱活性,从而增强多巴胺的疗效来缓解帕金森患者的症状。但患者长期服用抗胆碱能药物存在较多弊端，一是不能明显改善患者肢体僵直和动作迟缓的症状；二是引起较多的并发症，如胃酸分泌过多、神经精神异常、失眠以及肝毒性等。左旋多巴可以补充患者脑内多巴胺的不足，可明显改善帕金森患者强直和运动迟缓的症状，是治疗帕金森病的“金标准”[30]。在治疗初期，左旋多巴疗效肯定，但随着用药时间的延长，易出现“剂末现象”导致药效的减退，帕金森中晚期出现的运动并发症会加大治疗难度，使患者的生活质量严重下降[31]。金刚烷胺可以促进脑内多巴胺释放，有效改善帕金森患者的运动和非运动症状。以罗匹尼罗和普拉克索为代表的多巴胺受体激动剂，可以在帕金森病程中的早、后期使用,但长时间使用可能会引起神经精神方面的不良反应[32]。单胺氧化酶β抑制剂是通过抑制单胺氧化酶的转化来抑制多巴胺分解,从而提高帕金森患者脑内多巴胺的药物水平，对帕金森病病情的改善有一定疗效[33]。恩他卡朋与托卡朋是通过抑制儿茶酚-O-甲基转移酶的活性来降低外周组织多巴胺的含量，从而增加脑内多巴胺的含量，也是临床上治疗帕金森病的常用药物。总之，帕金森病的西药治疗要结合患者的年龄、临床症状以及病程长短等因素来用药，以期获得最佳的治疗效果。

目前，一些新的药物靶点尚处于研究的早期阶段，包括帕金森病和特发性帕金森病中的葡萄糖脑苷酶(GBA)通路、isradapine钙通道调节剂等。运动症状的治疗仍然以多巴胺替代治疗为基础，旨在减少患者的运动波动。帕金森非运动症状的药物靶向治疗也正在研究中，为了重点解决患者认知和情绪方面的问题。

3.2手术治疗 手术作为治疗帕金森病的重要手段，主要的手术方式有两种，一种是脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)，另一种是神经核毁损术。DBS是通过在大脑植入电极，用电流来刺激苍白球或丘脑而发挥作用。李立宏等[34]使用微电极多靶点导向毁损术治疗帕金森患者83例，结果发现患者的静止性震颤、肌肉僵直、步态异常等症状得到了一定程度的改善。目前有假说认为，DBS可能是通过干扰目标细胞的传出和传入信号，阻断皮质-基底神经节环的异常信息流来发挥治疗作用[35]。研究发现，DBS在控制患者运动症状、减少并发症、降低致残率等方面效果显著[36]。但手术过程、电极放置、术后刺激参数的设置和药物治疗的调整都对DBS的治疗效果有一定影响。另外，DBS有引起脑感染的潜在风险，可能会对患者的心理、认知方面产生一定的不良反应，且手术成本高，难以在国内进行大范围推广应用。

3.3细胞移植和基因治疗 细胞移植和基因治疗是目前治疗帕金森病较新颖的方法。有研究者发现，细胞移植可以提高体内多巴胺的水平，改善患者的运动症状[37]。但此种方法存在供体来源有限、远期疗效不确定、免疫排斥等问题。基因治疗主要是将合成多巴胺的相关基因和对多巴胺神经元有辅助功能的基因植入患者脑内相关区域，通过移植基因特异性表达，来提高多巴胺浓度，调节神经递质的失衡。研究表明，帕金森病大鼠中Nurr1和Foxa2基因有防止多巴胺能神经元变性的作用[38]。同时，Nurr1基因移植还能加强多巴胺在神经中的传递、保护多巴胺神经元免受细胞毒素的侵袭[39]。

3.4菌群治疗 在帕金森病的早期阶段，患者肠道通透性变高，导致肠道相关菌群在体内的活动范围变大，导致机体出现了一系列炎症和氧化应激反应[40]。幽门螺杆菌感染会加重帕金森疾病的进展。研究发现，根除幽门螺杆菌后帕金森患者的临床症状得到了很大程度的改善[41]。目前的证据表明，帕金森患者肠道菌群组成的变化与疾病的临床表型相关，大多数帕金森患者体内Prevotellaceae细菌的种类数出现降低现象[42]。肠道菌群在帕金森病中的作用仍处于探索阶段，但菌群已成为帕金森病、阿尔茨海默以及肌萎缩性侧索硬化等疑难重症的潜在诊断和治疗目标。

3.5康复治疗

3.5.1运动疗法 运动疗法是指综合运用各种措施，通过主动或者被动活动让患者重新获得运动、感觉、认知、言语等方面的功能，帮助患者早日重新回归家庭和社会的一种疗法。帕金森患者积极地进行运动训练，对于改善协调、平衡、甚至认知功能都有一定的作用。随着康复治疗技术的不断更新，运动疗法的内容也在不断丰富，如核心训练、神经发育疗法、悬吊训练、运动想象疗法等。其中核心功能训练因其疗效显著，一直备受关注。要提升帕金森患者的运动功能，核心肌群的稳定性训练是必要的。研究表明，帕金森病患者姿势步态的异常多与核心肌群有关，患者在行走时多表现为头部和躯干前倾，手臂和下肢半屈，行走变慢变缓，转身困难[43]。于梅等[44]对帕金森病患者采用核心肌力训练，结果显示核心肌力训练对帕金森病的康复有着较好的效果。在对帕金森患者进行训练时，要重视核心肌群与四肢的关系，发挥“树干”效应，把握整体和局部的关系，使得训练效果在一定时间内得到最大化。

3.5.2物理因子治疗 物理因子通过神经反射、体液循环、内分泌等途径产生治疗效果，可引起机体出现一定的理化反应和生理效应。研究发现，功能性电刺激作用于帕金森患者下肢后，患者的下肢运动能力得到显著改善[45]。功能性电刺激作用在肌肉组织的同时也在不断刺激传入神经纤维，通过配合一定的肢体活动，来激活大脑皮质感觉和运动相关功能区，逐步改善患者的运动功能。当药物无法控制帕金森病的运动症状或出现药效降低的现象时，重复经颅磁刺激作为一种非侵入性的治疗方式可以被应用。研究证实，高频经颅磁刺激有帮助帕金森患者提高其运动功能的作用[46]，另外，高频经颅磁刺激还有治疗帕金森后抑郁的功能[47]。但重复经颅磁刺激有明显的安慰剂反应，其疗效建议在临床中需进行更深入的探索。

4 中西医结合治疗

传统的中医治疗方法与西医治疗方法结合，对预防和治疗疾病有重要的临床价值。金煜等[48]应用镇肝熄风法配合多巴胺类药物治疗帕金森病,发现单用多巴胺类药物临床疗效更好。此种方案中的药物龟甲有促进帕金森大鼠干细胞增殖的功效，可以重建黑质-纹状体神经通路，促进内源性多巴胺合成功能的恢复[49]。高甜等[50]采取中药汤剂结合多巴丝肼片对气血亏虚型帕金森患者进行治疗,有效改善了气血亏虚型帕金森患者的临床症状。帕金森病的病理改变是体内两大神经递质系统多巴胺和乙酰胆碱之间失去平衡。目前临床上首选治疗思路是体外补充多巴胺或多巴胺类药物，但随着用药时间变长，患者会出现耐药性及一系列的并发症。中药治疗帕金森病可以减少西药服用量，降低长期服用西药产生的不良反应，且可以病症结合随证加减用药，使得帕金森病的治疗更有针对性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。