基于肠道菌群探讨从脾论治糖尿病肾病的科学内涵※

洪金妮 付婷婷 杜 玉 黄旭晖 闵存云▲

糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）是常见的糖尿病并发症之一。中医学认为，糖尿病的基本病机为“脾虚”[1-2]，“脾病及肾”是糖尿病进展为DKD的主要病机之一。肠道菌群在以糖尿病为代表的代谢性疾病的发生、发展中发挥着重要作用。本文基于“脾病及肾”理论探讨DKD 的中医药防治思路，并结合肠道菌群探讨“从脾论治”DKD 的科学内涵，为DKD的发病机制及治疗思路提供理论依据。

1 DKD与肠道菌群的关系

人体最大的微生态系统——肠道菌群，在人体的物质能量代谢过程中发挥着非常重要的作用[3]。研究发现，与正常人相比，DKD 患者肠道菌群的致病菌比例较高[4-5]，其拥有较多的普氏梭杆菌属，较少的普雷沃氏菌属和乳杆菌属[6]；与不伴有肾脏并发症的糖尿病患者相比，DKD患者肠道菌群中含有较少的乳酸杆菌[7]；厌氧孢杆菌属和异杆菌属可加剧DKD 进展，而经黏液真杆菌属可延缓DKD 进展[8]。因此，肠道菌群可能参与了糖尿病发展为DKD的疾病进程[9-10]。

与健康人群相比，DKD患者拥有较多需氧菌和厌氧菌，其中的变形菌门、厚壁菌门和放线菌门过度增长，使得肠黏膜屏障受到破坏，脂多糖[11]、衍生毒素增加[12]，导致内毒素血症、氧化应激和慢性炎症[13-14]，进而损害肾脏[15]，进一步使得有害物质无法经过肾脏代谢，大量聚集在结肠内，肠道环境被破坏，肠道菌群失调[16-17]，形成恶性循环。因此，深入研究DKD 中肠道菌群的作用及机制具有重要意义[18]。

2 脾虚与肠道菌群的关系

“内伤脾胃，百病由生”，脾胃损伤可导致各类疾病出现，提示脾与人体的免疫功能关系密切[19]。而肠道菌群是人体抵御病原体入侵的第一道屏障，与人体的免疫功能密切相关。因而，“脾虚”与肠道菌群失调相关。

2.1 关于“脾主运化”的现代理论研究《难经·四十四难》曰：“脾重二斤三两，扁广三寸，长五寸，有散膏半斤。”“半斤”按当时度量衡换算约为120 g，与现代医学中的“胰腺”质量接近。因此，现代研究认为中医的“脾”包括现代医学中“胰腺”的功能，是从解剖和生理等多个方面对其功能进行概括。

“脾主运化”包括胰腺的内、外分泌功能。从现代医学的角度理解，食物首先经过口腔的物理消化、胃的初步消化，被胰腺分泌的酶作用分解为小分子物质，从而被机体吸收，这与中医“脾主化生精微”相似；进而被小肠吸收进入血液，在胰腺激素的帮助下转化为有用物质，从而被机体利用，这与中医学“脾主运化升清”相似[20]。

2.2 “脾主运化”与肠道菌群稳态的关系食物经过胃“受纳腐熟”、小肠“分清泌浊”和大肠”传导化物”而被消化。“脾主运化”在现代医学中主要表现为肠道菌群参与食物的消化吸收。

据报道，厚壁菌门和拟杆菌门在人体正常的肠道菌群中占主导地位[21]。实验研究[22]发现，肠道菌群失调模型小鼠的肠道有益菌明显减少，脾指数、脾脏Toll样受体基因水平和免疫功能指标降低，提示肠道菌群失调可导致脾功能异常，“脾虚”与肠道菌群关系密切。

进一步研究发现，脾虚模型小鼠的肠道分泌型IgA 含量降低，肠球菌和肠杆菌的丰度升高，乳酸杆菌、双歧杆菌和拟杆菌的丰度降低，灌胃四君子汤后肠道菌群和免疫指标可得到明显改善[23]，提示脾虚与肠道菌群密切相关。

3 从脾论治DKD

3.1 脾虚是DKD 的基本病机DKD 在现代中医学中被称为“消渴病肾病”。脾主运化，输布水谷精微。血糖是人体重要的精微物质，脾主运化功能正常则血糖稳定，反之血糖转输不畅，滞于血中，则波动大[24]。因此，脾主运化在血糖稳态的调节中发挥核心作用。

现代研究认为，①糖尿病前期，饮食不节致脾胃受损；②糖尿病阶段，脾虚致水湿内停，痰浊内生；③经口入者，脾胃首当其冲，口服降糖药是2 型糖尿病的首选疗法，亦是药源性致病因素；④糖尿病存在胰岛素相对或绝对不足，故脾缺乏“为胃行其津液”的物质基础，因此可见“脾虚”的症状[25]。因此，糖尿病及其并发症的病机之本为“脾虚”。

3.2 脾病及肾是糖尿病进展为DKD 的重要病机《素问·玉机真藏论》首见“脾病及肾”的记载：“脾受气于肺，传之于肾……脾传之肾，病名曰疝瘕。”《圣济总录·水气通身肿满》曰：“肾主水，脾胃俱属土，土克水，……又脾得水湿之气，土衰不能制之，水气独归于肾，肾虚三焦不泻，经络闭塞，故水气溢于肌肤，传流四肢，所以通身肿也。”故见脾之病，知脾传肾。李东垣在脾肾关系中亦十分强调脾胃的重要性，认为脾胃功能障碍可及肾，正如其著作《脾胃论》所言：“脾病则下流乘肾，土克水则骨乏无力，是为骨痿。”

“脾气下陷肾中，土克水而生气泄也”（《三指禅》），指出脾失健运则水谷精微聚集在三焦，无以发泄则乘肾。现代医学认为，糖尿病患者之脾的生理功能异常，导致消化道菌群发生改变，益生菌减少，致病菌增加，二者竞争结合在肠道黏膜，使局部产生炎症反应，破坏肠道免疫屏障，肠道通透性增高，致病菌及内毒素的移位、入血，激活机体免疫系统产生过多细胞因子、炎症因子、氧自由基等细胞毒性物质，遂致浊毒、痰湿、瘀血等有形实邪蕴积体内，化生毒邪，随经络入肾，损伤肾脏[22]，从而进展为DKD。由此可见，“脾虚”为DKD 的使动环节，糖尿病若控制欠佳，病久可及肾，因而“脾病及肾”是糖尿病进展为DKD 的重要病机。

3.3 从脾论治是DKD 的重要治法脾、肾关系密切。生理上，二者相互关联，脾主运化之功能有赖于肾阳的温煦，而肾之封藏须赖水谷精微的不断充养。病理上，若脾气虚弱，未能化生气血，则肾无以充养，封藏失司；若脾运化失职，则水湿停运，日久损及肾阳，影响肾蒸化水液的功能，导致脾肾两虚证，即脾病及肾[26]。因此，有学者认为，包括DKD 在内的慢性肾病的基本病机是脾虚，导致机体免疫功能失调，主张在疾病进展的各阶段都应从脾论治[27]。

张雪梅根据多年临床经验，在治疗慢性肾病时从调理脾胃的角度出发，恢复中焦脾胃运化及升清降浊的生理功能，以后天滋养先天，助元气恢复，达到脾肾同补的目的[28]。现代研究中，张俐敏教授擅长运用补脾升阳法治疗慢性肾炎[29];阎洪臣教授运用“脾病及肾”理论治疗泌尿生殖系统疾病均收获良效[30]，此皆为脾病及肾在临床中的灵活运用。

现代研究[31]认为，糖尿病和DKD患者肠道菌群的丰度和种群与健康人群相比有显著差异，肠道菌群失调与糖尿病等多种代谢相关性疾病关系密切。肠道菌群紊乱可看作是中医“脾失健运”的病理体现之一，二者在生理、病理上互为因果[32]。糖尿病等慢性病脾胃虚弱患者常伴免疫力下降及肠道菌群异常改变等病理现象，而纠正肠道菌群可防止该类疾病的进一步发展[33]。

研究发现，益生菌马乳酒样乳杆菌可通过调节肠道菌群促进胰高血糖素样肽-1 分泌，从而降低血糖，提示可通过调节肠道菌群来改善糖尿病[34]。糖耐康能够影响DKD 大鼠肠道中乳酸杆菌及普雷沃菌的丰度[35]。阿魏酸钠能改善DKD 患者大便球/杆菌比例失调，增加肾小球滤过，改善肾功能[36]；桑叶多糖可降低糖尿病大鼠尿素氮、肌酐、24 h尿蛋白定量水平，改善体内炎症状态，增加肠道菌群失调模型小鼠的菌群种类和数量[37]。张文杰等[38]发现，山药多糖灌胃可降低DKD小鼠肠道内拟杆菌属、埃希菌属、志贺菌属、沙门菌属等有害菌种含量，同时改善DKD 小鼠的肾功能。这些研究提示“脾虚”与肠道菌群存在相关性，助脾运化之法可调节肠道菌群、胰岛β 细胞和血糖稳态，这可能是DKD的潜在治疗方法。

4 小结

DKD、脾及肠道菌群三者关系密切。肠道菌群在人体中不仅可参与营养物质的合成、吸收及能量的代谢过程，还可维持肠道上皮稳态，参与机体免疫防御，在DKD 的发生、发展中发挥重要作用。脾虚是DKD的基本病机和使动环节，与肠道菌群关系密切。通过调整饮食结构、益生菌等微生物制剂和粪便移植等途径维持肠道微生物平衡可延缓糖尿病及DKD 的发展进程；中医助脾运化法可调节肠道菌群、胰岛β 细胞和血糖稳态，从而延缓DKD 进展。因此，从脾论治DKD具有重要的临床意义。本文为DKD的发病机制研究及中西医结合治疗提供了理论依据。