肝移植治疗非酒精性脂肪性肝炎的研究进展

周艾炜，黄明珠，吴逸驰，刘源，夏强（上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科，上海 200127）

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的一类，以肝脏脂肪变性、肝内炎症、纤维化等肝细胞损伤为组织学特征，伴或不伴有门脉周围和窦周纤维化，约占NAFLD 的20%［1-3］。随着NASH 的发展，肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的风险逐渐升高。

随着生活水平的提升和饮食结构的改变，NAFLD 的全球发病率呈上升趋势。据预测，未来十年我国NAFLD 发病率预计增加29.1%， NASH 增加48%，成为全球增速最快的几个国家之一［4］。目前，NASH 相关终末期肝病已成为美国肝移植的第二常见适应证［5］。然而，由于NASH 患者常合并肥胖、高血脂、2 型糖尿病等疾病，对此类患者进行肝移植时应考虑相关术前原发病的影响，加强术前评估与管理，预防术后不良事件，以期提高患者的总体生存期。本文拟对肝移植治疗NASH 的相关研究进行综述，以期总结并提高该类患者的诊治水平，改善NASH 肝移植患者的预后。

1 NASH 的流行病学

一项荟萃分析显示，1999 年至2019 年期间亚洲人口NAFLD 的总体患病率达到29.62%（95% CI ＝28.13 ～31.15），发病率为50.9/1 000 人年（95% CI ＝44.8 ～57.4），总体患病率和发病率都呈逐年升高的趋势［6］，而NASH 相关肝纤维化和肝硬化的发生比例也分别升高了2 倍和3 倍。目前，NASH 已成为HCC 第二常见的致病因素，占所有HCC 患者的18%，欧美国家中约0.7%～2.6%的NASH患者会发生HCC［7-8］。NASH 患者通常年龄较大，并伴肥胖（51.34%； 95% CI ＝41.38 ～61.20）、2 型糖尿病（22.51%； 95% CI ＝17.92 ～27.89）、高脂血症（69.16%； 95% CI ＝49.91 ～83.46%）、高血压（39.34%； 95% CI ＝33.15 ～45.88）和代谢综合征（42.54%； 95% CI ＝30.06 ～56.05）等疾病［1］。研究发现，合并代谢性疾病特别是糖尿病的NASH患者肝纤维化程度明显升高，而肝纤维化≥F3 则是NASH 患者死亡的高危因素［9-10］。

2 NASH 的诊断与发病机制

NASH 的诊断主要根据肝组织活检，即通过肝组织活检发现5%以上的脂肪变性、肝细胞气球样变性及肝小叶炎症，并排除过量饮酒导致的肝损伤。目前广泛采用的标准是NAFLD 活性评分（NAFLD activity score，NAS），通过对肝脂肪变性、肝细胞气球样变性及肝小叶炎症的量化分级，以明确NASH的组织学诊断［11］。NASH 发病机制复杂并与多种因素相关，包括性别、年龄、人种、代谢综合征、氧化应激、炎症因子、肠道微生物和表观遗传学因素等［12］。目前较为公认的是多次打击学说，即高脂饮食摄入过多的热量，大量游离脂肪酸促进脂肪生成和肝细胞内甘油三酯堆积，形成第一次打击；脂肪组织通过释放肿瘤坏死因子-α、白介素-6、脂联素、瘦素等导致胰岛素抵抗和炎症，形成第二次打击；胰岛素抵抗和炎症反应的共同作用会导致炎症因子的释放，肝星状细胞激活并诱导肝纤维化产生，最终发展为肝硬化［13-14］。

3 肝移植治疗NASH

据美国国家器官获取和移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）的统计数据显示，NASH 已成为美国肝移植的第二大原因，等待肝移植的NASH 成人患者数量自2004 年以来增长了2 倍。相比于其他病因所致的终末期肝病， NASH 患者在等肝期的病死率更高，接受肝移植的可能性更低［5］。对于NASH 患者的评估与管理，应充分考虑原发疾病对身体机能的影响，控制相关危险因素，提升等肝期生存率，减少术后并发症及NASH 的复发。

3.1 术前评估与管理：NASH 肝移植术前评估与管理的主要目标是减少等肝期病死率，提高患者手术耐受度，从而降低术后并发症率，提高预期生存率。控制热量摄入和增加体育锻炼是NASH 肝移植术前管理的基础，对所有处于肝移植等候名单上的NASH 患者都应加以相应指导。代谢危险因素（心血管疾病、肥胖和糖尿病等）的改善对于NASH肝移植手术的成功与否是至关重要的，必要时应经过多学科团队讨论制定治疗方案。

NASH 与多种心血管并发症相关，包括早发动脉粥样硬化、主动脉瓣硬化、左心室肥大及充血性心力衰竭和心律失常等［15］。对于NASH 患者的心血管风险管理目前还没有明确共识。心电图和超声心动图是最常用的无创心血管评估工具，当检查异常时可应用心肺运动试验、多巴酚丁胺负荷超声心动图、单光子发射计算机断层扫描心肌灌注成像和/或心脏计算机断层扫描进行进一步检查，如仍有异常应考虑行有创的冠状动脉造影检查［16］。严重心衰、中重度肺门动脉高压且血管扩张治疗无效、高风险冠心病人群是NASH 患者接受肝移植的禁忌证［17］。有研究发现，他汀类药物能有效减少肝硬化失代偿患者的心血管风险，可常规应用于等肝期治疗［18-19］。非心脏选择性β 受体阻滞剂可以同时改善高血压和门静脉高压，而冠心病高风险患者可应用心脏选择性β 受体阻滞剂［20］。

1 ～3 级肥胖并非肝移植的禁忌证，但一旦合并其他疾病如糖尿病等，需经过严格评估后才能进行肝移植［14］。对于超重或普通肥胖患者，可通过调整饮食模式和体育锻炼降低体重。体重的减轻有助于减少心血管和糖尿病的发病风险，同时减重至少10%以上才能改善肝细胞损伤、肝纤维化等组织学表现［21］。对于病态肥胖（BMI ＞40 kg/m2）患者，外科手术治疗是一种可行、有效的干预方式，袖状胃切除术是目前临床上较多施行的术式［20］。袖状胃切除术可以缓解部分NASH 患者的临床症状和代谢异常，甚至逆转肝内纤维化，延长患者术前等待时间，提高患者的手术耐受度。对于部分接受肝移植的NASH 患者，肝移植术中或术后进行袖状胃切除术不仅安全可行，也有助于改善患者的代谢性并发症发生率，提高患者的总体生存率［22］。

肝移植术前糖尿病是移植物失功的独立危险因素，肝硬化失代偿期的一线治疗是胰岛素，但对于肝硬化代偿期的患者尚缺少数据支持，目前可考虑吡格列酮和GLP-1 受体激动剂，其中吡格列酮已证实其可促进NASH 的组织学改善，但可能会增加心血管风险［23-24］。尽管二甲双胍被认为是糖尿病治疗的安全用药，但在NASH 人群中未能证实其对于组织学具有改善作用，故不推荐二甲双胍治疗伴有糖尿病的NASH 患者［2，25］。

3.2 NASH 患者接受肝移植的适应证和时机：从NAFLD 发展为NASH 通常需要几年至几十年的时间，而NASH 相关的肝硬化失代偿和肝恶性肿瘤是NASH 患者进行肝移植的主要适应证。已经合并肝硬化的NASH 患者通常会接受比较严密的随访以明确肝硬化的发展程度，而轻度纤维化的NASH 患者通常随访不够严格而容易发展为晚期肿瘤。根据统计，在接受肝移植治疗的NASH 患者中39.1%的患者合并肝脏恶性肿瘤，且这一比例在不断升高。因此，对于早期NASH 患者，定期随访排除肝脏恶性肿瘤的发生至关重要［26］。

3.3 术后生存率及并发症：尽管NASH 肝移植患者术后因心血管并发症或脓毒血症死亡的比例更高，但长期生存率与其他原因行肝移植治疗的患者无差异［27］，其1 年、3 年、5 年生存率分别达到84%～89%、78%～83%和76.7%～81%［14］。其中，心血管疾病仍然是肝移植后患者最常见的死亡原因［28-30］。研究表明，NASH 患者肝移植围术期因心血管并发症导致的病死率达到50%［31］。而免疫抑制剂、糖尿病肾病、急性肾小管坏死均可导致肝移植后慢性肾脏病，进而降低肝移植后生存率［32-35］。

3.4 术后NASH 的复发：近期一项荟萃分析显示，NASH 肝移植后1 年、3 年、5 年复发率分别为53%、57.4%和38%，显著高于其他肝病相关肝移植［36］。 术后NASH 的复发可能与术后糖尿病、高血脂、高血压、肥胖状态及免疫抑制剂的应用有关［14］。因此，为预防术后NASH 复发及相关不良事件，国际肝移植协会共识推荐术后持续对原发代谢综合征进行治疗，并减少类固醇激素和钙调磷酸酶抑制剂的给药剂量［37］。西罗莫司作为mTOR 抑制剂可以增加甘油三酯生成，导致血脂异常和胰岛素抵抗的产生，增加术后NASH 复发风险，因此不适合作为首选的长期免疫抑制方案［38-40］。

综上所述，随着NASH 发病率的升高和肝移植技术的进步，NASH 患者接受肝移植的病例逐渐增多，对NASH 肝移植患者的围术期和术后长期管理将成为制约患者术后生存的重要因素，也对肝移植团队的综合管理能力提出了更高的要求。通过完善术前评估与治疗、围术期管理和术后随访，可以减少NASH 相关代谢并发症的影响，实现对NASH 患者的全生命周期管理，提高患者的总体生存率和生活质量。