重视非酒精性脂肪性肝病肝移植的临床管理

韩涛，叶青（.天津市人民医院，南开大学人民医院， 天津 300；.天津市第三中心医院消化（肝病）科，天津 30070）

近年来，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患病率快速上升，影响了全球超过25%以上的人口，成为巨大的公共卫生威胁［1］。鉴于NAFLD 多与代谢因素密切相关，近年来有国际专家小组建议更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease， MAFLD）。NAFLD 与肝硬化、肝细胞癌、糖尿病、心脑血管疾病等的发病率和病死率增加密切相关。肝移植 （liver transplantation，LT）是NAFLD 相关晚期肝病患者的主要治疗措施，在过去的20 年里，NAFLD 相关的终末期肝病 （end-stage liver disease，ESLD）一直是肝移植增长最快的适应证［2］，预计未来将成为肝移植的首位原因［3］。

NAFLD 相关的肝移植患者在移植前、移植中和移植后都面临着很大挑战［4］，因其常同时合并2 型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症等［5］。这不仅影响肝移植患者的评估和选择，而且还会影响患者等待移植期间的预后以及移植后的生存。鉴于NAFLD 常累及全身多系统多器官，其肝移植涉及的问题很多，临床上需要采用多学科团队模式（如肝移植、麻醉、心血管、内分泌代谢、消化肝病、营养、心理、护理等）进行高质量的协作，实施贯穿肝移植前、移植中、移植后全程管理［6］。本文仅就部分问题进行陈述，起到抛砖引玉的作用，以引起大家的重视，从而进一步加强脂肪性肝病肝移植的临床管理，并开展相关研究。

1 临床管理

1.1 血糖的管理：血糖控制不佳，不仅会增加肝移植术后感染、心血管疾患等并发症的风险，延长住院时间，而且还会降低生存率［7］。有研究表明移植前存在糖尿病是预测LT 患者死亡的独立因素［8］。而LT 术后，糖尿病的患病率可达31%～38%，术后前3 年新发糖尿病的患病率为13%～28%。糖尿病严重影响肝移植患者的预后，其10 年病死率、并发感染率和心血管事件更高［9-10］。因此，肝移植术前、术后血糖的管理十分重要［4］。控制血糖正常是LT 术后管理的主要目标之一。生活方式的改变作为一线治疗，但它们通常不足以达到控制良好的血糖水平。胰岛素被广泛用于治疗移植后糖尿病，尤其是在术后即刻［11］。口服药物如二甲双胍、吡格列酮等药物已被研究证明在实体器官移植后是安全的［11］。新型降糖药，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂如利拉鲁肽和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂如西格列汀已开始常规用于实体器官移植，越来越多的研究也在关注它们对减肥的辅助作用［7］。

1.2 体重的管理：肥胖与并发心血管疾病密切相关，同时也给LT 围术期带来了挑战，包括手术难度、伤口感染等［12］。当饮食和运动干预措施不足以达到减重目的时，可以考虑选择药物如利拉鲁肽，它可以促进体重减轻和改善非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）［7］。对于外科减重治疗，目前尚缺乏减肥手术的最佳时机和最佳手术类型的数据［1］。

LT 术后的体重增加问题不容小觑。据报道，移植后1 年和5 年患者的肥胖率分别为33.7%和40.3%［13］。生活方式的改变和低热量饮食是LT 后预防体重增加的基石，同时有监督的运动被认为是安全有效的，并且有利于葡萄糖稳态， 这对于因NAFLD 相关肝病移植的患者可能特别有益［7］。

1.3 心血管疾病风险评估：NAFLD 相关终末期肝病患者多合并不同程度的心血管疾病，需要在LT 术前充分进行评估，严重心血管疾病可能成为LT 的绝对或相对禁忌证。在LT 术后，心血管疾病也是导致患者死亡的主要原因之一［14］。NAFLD 相关的肝移植患者，其心血管并发症导致的死亡风险高于因其他病因移植的患者［15］。在接受LT 评估的患者中，心脏功能的初步评估（病史、临床检查、心电图和超声）之后应根据特定的心血管风险分层行进一步检查。对于大于50 岁或有超过2 个心血管危险因素（即高血压、肥胖、血脂异常、糖尿病等）的患者［1，16］，充分的术前心血管风险评估是优化管理的重要手段［1］。一项回顾性研究表明，NASH相关LT 患者术后5 年的心血管事件发生率约为40%［17］。因此，对于具有心血管危险因素的患者，在LT 后第6、12 和24 个月时应进行严格的心血管随访［15］。

1.4 血压和血脂的管理：LT 前血压和血脂异常对于心血管风险评估有重要指导作用［6］。LT 后出现血压和血脂的异常也非常常见，可增加NAFLD 的复发。LT 术后30%～50%的患者存在高血压，长期随访发现术后高血压患病率可接近70%［18］。LT 后高血压的病因不仅与LT 后血流动力学变化有关，还与使用免疫抑制剂特别是钙调神经磷酸酶抑制剂 （calcineurin inhibitors，CNI）等因素相关。除改变生活方式、调整免疫抑制药物的使用外，通常还需要药物治疗以达到理想的血压目标〔小于130/80 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）〕［7］。

高脂血症在LT 后患病率在45%～71%［19］。糖尿病、肥胖和遗传因素是LT 后高脂血症的主要影响因素，LT 后高脂血症多需要药物干预。鉴于此类患者发生心血管疾病风险高，欧洲心脏病学会推荐了严格的实体器官移植患者有关血脂的管理目标［20-21］。他汀类药物被认为是一线选择，但必须仔细监测可能与免疫抑制治疗药物之间的相互作用［14］。

1.5 营养状况的管理：终末期肝病患者的营养状况是影响患者预后的重要因素［22］。尽管体重和BMI 增加，但许多肥胖个体仍存在营养不足、肌肉萎缩和脂肪肌肉浸润，导致肌肉减少症［22］。肌肉减少症在肝硬化患者中很常见，它与LT 术后感染、脓毒症相关病死率相关［6］。不论患者BMI 是多少，所有接受肝移植的患者均应进行营养不良和肌少症的筛查［22］，并进行相应的营养干预［6］。LT 后3 个月，营养不良尤其虚弱状态通常会加重。体力活动可以改善虚弱，有监督的有氧和阻力训练被证明可以改善肝移植后患者的身体状况和生活质量［23］。

2 有待研究的问题

NAFLD 患者肝移植后，虽然解决了肝脏本身病变的问题，但患者代谢综合征、肝外合并症仍会存在，肝移植术后仍有很高的NAFLD 复发风险［7，24-25］。Saeed 等［26］发现，LT 术后平均1 年、3 年和≥5 年NAFLD 复发率分别为59%、57% 和82%。与移植后NAFLD 复发相关的因素可能与受者因素、环境因素、遗传因素和免疫抑制因素等有关，对于LT 术后复发的机制及防治仍需要进一步加强研究。目前尚无疗效确切的药物可用于治疗移植后发生的肝脏脂肪病变，移植后代谢因素的管理应从预防开始［25］。尽管避免体重异常增加对减少高血压、高脂血症、糖尿病、心血管疾病、肾功能障碍和脂肪肝具有长期益处。然而，LT 术后NAFLD 复发患者中实施生活方式干预的时机与具体策略尚需进一步明确。通常最大体重增加发生在LT 后的第一年，有学者认为早期干预以防止LT 第1 年体重增加可能是预防肝脂肪变性的最佳时机［27］。移植前和移植后，生活方式的干预应该是强制性的［28］。有氧训练和阻力训练可能有利于减少术后NAFLD，改变患者的代谢风险因素并制定有效的筛查和干预策略至关重要［29］。肝移植后患者需长期服用CNI、类固醇、抗增殖剂等不同类型的免疫抑制剂，需要结合方案对代谢的影响、不良反应以及患者病情特点，进行综合评估与调整。有研究发现他克莫司作为基础免疫抑制方案是肝移植后NAFLD 复发的独立危险因素之一；类固醇使用的总剂量与糖尿病、高血压、肥胖和高脂血症等密切相关；吗替麦考酚酯和西罗莫司可应用于存在慢性肾病或肾损伤风险高的患者［30-32］。因此，临床上需要更加精准制定此类患者肝移植后的抗排斥反应方案，从而有助于实现既可减少移植后排斥反应，又可减少代谢综合征、心血管疾患、新发肾功能异常及非酒精性脂肪肝复发等目标。

总之，非酒精性脂肪性肝病患者肝移植的临床管理非常重要，其综合管理应贯穿移植前、围术期及术后长期规范随访全程，涉及患者肝脏及肝外多系统脏器功能的评估、生活方式的改变以及移植后相关药物与免疫抑制方案的调整等多个方面。因此，需要多学科团队高质量的协作，从而保障患者移植成功率及术后长期生存。目前尚有不少待解决的问题，需要进一步加强高质量的临床与基础研究，从而进一步提升此类群体肝移植术后的生存期及生活质量。