卵圆孔未闭合并隐源性卒中的危险因素

刘燕燕综述， 宋秀娟审校

卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)是胚胎时期房间隔的继发隔与原发隔未完全融合的生理性通道，在胚胎时期，来自脐静脉的氧和血通过此通道为胎儿供氧。孩子出生后，随着呼吸系统的使用，卵圆孔逐渐闭合。若未闭合则为卵圆孔未闭。卵圆孔未闭很常见，但并非所有的PFO都是致病性的。隐源性卒中(cryptogenic stroke，CS)是指病因难以确定的一种卒中分型，多项研究都已证明，PFO与CS息息相关，但确定哪些形态的PFO和临床情况会增加卒中的风险还未可知，因此，识别高危PFO人群，并对高危PFO患者进行早期诊断和治疗至关重要。

反常栓塞量表(Risk of Paradoxical Embolism，RoPE)评分[1]是一项判断CS归因于PFO程度的指标，在临床上广为应用，它包括年龄、皮质卒中，以及不存在以下因素：糖尿病、高血压、吸烟和既往卒中或TIA病史，总分为10分，其中患有皮质卒中且没有血管危险因素的年轻患者的评分最高。但该评分也有一定的局限性，如年龄因素占用比例过高，未将PFO解剖状态、代谢及血栓因素纳入其中，未考虑患者发病前的状态如是否行类似Valsalva动作等。

1 临床危险因素

1.1 高血栓形成风险 反常栓塞是PFO导致卒中发生机制中最被广泛认可的。当患者做类似Valsalva动作或存在肺动脉栓塞、肺动脉高压等疾病时，右心压力负荷增加，产生右向左分流(right to left shunt，RLS)，体内的血栓通过此通道进入颅内血管，引发卒中。一些血栓前病变，如内皮损伤、高凝和静脉淤滞，发生反常栓塞的风险增加。因此，临床上血栓形成风险高或已形成血栓的PFO患者应引起高度警惕，避免卒中发生。

1.2 基因突变 获得性(如抗磷脂抗体)或遗传性血栓形成[FV(G1691A)和PT(G20210A)突变]导致PFO患者发生CS的风险增加[2]。MTHFR基因突变通过介导内皮功能障碍，从而影响房间隔的发育[3]，而MTHFR的基因缺陷与高同型半胱氨酸血症有关，有学者研究发现：在完全闭合的PFO患者中，同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)显著降低，但存在残余分流的患者中没有，这表明PFO分流可能有助于血液中HCY升高[4]。Zuin等[5]研究证实，PFO患者血清HCY水平与RoPE评分存在显著的相关性。以上研究均表明，遗传因素可能参与PFO相关卒中机制的发生。

1.3 低氧状态 一些低氧疾病，如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)、肺动静脉畸形等会产生缺氧状态，使得交感神经兴奋和副交感神经抑制，肺血管收缩增加肺循环阻力，导致右心房压力增大，增加右向左分流，促进血栓栓塞事件的发生。Man等[6]研究发现：PFO和OSAHS并存可能增加青少年发生卒中的风险。国内学者李肖楠等人[7]在一项OSAHS合并PFO的睡眠障碍特点分析发现：这类患者睡眠质量较差,夜间睡眠结构改变且PFO通过多种机制扰乱OSAHS患者的睡眠结构而加重了OSAHS的睡眠障碍程度。

1.4 既往卒中史 既往卒中史也被认为是CS和PFO患者卒中复发的危险因素[8]，因此，根据影像上既往梗死灶特点和部位可以判断出PFO和CS的关联性大小，从而对因采取积极的干预措施，预防卒中再发。He等[9]发现，PFO-CS患者发病年龄更年轻，高血压和血脂异常发生率更低，核磁具有特征性梗死模式(梗死部位多位于后循环，且体积小)，血小板活性和凝血功能发生特异性改变。基于以上信息，He等[9]通过特征权重估计和预测性能评价构建了PFO判断公式(Hr-PFOJ)，预测CS患者的致病性PFO，敏感性为76.3%，特异性为66.5%。

2 解剖学危险因素

PFO的形态学特征与CS风险增加有很大的关联，在Valsalva动作中，更大的PFO高度、较大的房间隔偏移距离、PFO合并房间隔膨出瘤(atrial septal aneurysm，ASA)和经PFO大量的RLS是增加CS可能性的危险因素[10]。Nakayama等[11]根据PFO的解剖学特征，研发出一种新的大型高危PFO的评分预测系统，共纳入5项指标：长隧道型PFO(PFO长度>1 cm)、房间隔活动度过大、较长的欧式瓣或存在希阿里氏网、Valsalva动作下大量RLS、小角度PFO。每项因素赋1分，当评分≥2分时，PFO与CS的相关性显著提高，Morfo评分[12]同样是一种辨别高危PFO的评分工具：PFO长度变化(≥21%；7分)、短的继发隔(<8.6 mm；5分)、薄的原发隔(<1.6 mm；3分)、大量RLS(3分)、Valsalva动作期间PFO长度/高度比较低(≤2.1；2分)、存在ASA(1分)，总分为21分，其中得分为12到21分定义为高危PFO，8到11分为中危PFO，7分及以下患者为低危PFO。

2.1 PFO长度与宽度 PFO长度指的是房间隔的原发隔与继发隔重叠的长度，PFO的宽度为原发隔与继发隔之间的距离。PFO长度为3～18 mm不等，平均为8 mm。>10 mm为长隧道PFO[11]。长隧道PFO似乎更容易形成血栓，出现PFO封堵术相关的并发症[13]。Benvenuti等[14]研究发现，核磁上脑损伤体积与PFO宽度直接相关，与PFO的长度负相关，提示长隧道可能对大栓子具有“滤过性”作用。

2.2 房间隔膨出瘤 房间隔膨出瘤是指薄弱的房间隔组织随着心跳向左或右呈囊袋样膨出，以中线为界，向左或向右摆动≥10 mm或左右心房间隔总的偏移距离≥15 mm[15]。一项回顾性研究发现，对于卒中复发来说，ASA的存在比分流的程度更重要[16]。另外，Rigatteli等[17]研究表明，左房直径与RLS程度、ASA的存在和多发缺血性脑损伤相关，且左房直径≥43 mm与RoPE评分>7显著相关。

2.3 欧式瓣与希阿里氏网 欧式瓣(eustachian valve，EV)和希阿里氏网(chiari network，CN)是胚胎时期的残留物。通过将血液从下腔静脉引导至房间隔，造成局部压力增高，阻止PFO自然闭合，导致RLS，发生反常栓塞[18]。Scacciatella等[19]研究发现，单独出现明显的EV或伴ASA出现明显的EV与残余分流的发生呈正相关。

2.4 永久性RLS 永久性RLS的患者与没有RLS的患者相比，可能有更高的反常栓塞风险[20]，且RLS越大，越有可能发生CS[21]。Zhu等[22]发现PFO高度和高活动度的房间隔是严重RLS的独立预测因素，多发性区域性缺血性病变多见于严重或永久性的RLS组。除了PFO大小，左右房的压力差也会影响RLS程度。右房压力升高(如行类似Valsalva动作时)有利于卵圆孔的开放，增加RLS。

3 高危PFO的诊断

PFO的检测方法包括经胸超声心动图声学造影(contrast transthoracic encocardiography，cTTE)、对比增强经颅多普勒超声发泡实验(contrast enhanced Transcranial Doppler ultrasound，cTCD)、经食管超声心动图声学造影(contrast transesophageal encocardiography，cTEE)和心腔内超声心动图(intracardiac echocardiography，ICE)。与cTEE相比，对于识别与CS相关的大量右向左分流，cTTE具有更高的灵敏度和准确性[23]。原因可能在于行cTEE时患者Valsalva动作欠充分，使得分流的程度被低估。cTCD也可有效检测右向左分流，且特异性最高。Park等[24]研究发现：cTCD是评估高危PFO的一种很好的筛查工具，Valsalva动作后没有或少量RLS的患者存在高危PFO的可能性较小。cTCD最大的缺陷在于无法提供房间隔的解剖结构，也无法有效区分心内或心外分流，所以，临床上经常将cTTE和cTCD两种方法结合使用来初步筛选可能存在的PFO，尤其是cTTE Ⅲ级联合cTCD IV级，诊断PFO的特异性为100%[25]， 最后再行cTEE检查明确PFO诊断。cTEE因不受胸廓和肺组织的影响，可以清楚直观地显示房间隔形态，是诊断PFO的“金标准”。在房间隔膨出瘤、长隧道、欧式瓣和希阿里氏网的检出方面要优于cTTE和cTCD，此外，还可评估栓子的来源如主动脉斑块、心脏肿瘤等。与cTEE相比，ICE无需全麻，超声图像质量高，能清晰地显示PFO的解剖形态，并实时监测血流动力学状态，保障了心脏介入手术的安全有效性[26]。

4 高危PFO-CS的治疗

PFO-CS的治疗包括内科药物(抗凝和抗血小板)治疗和PFO封堵术。DEFENSE试验[27]是一项关于高风险型PFO的多中心随机对照试验，研究发现，具有高危PFO特征(PFO高度≥2 mm、合并ASA或房间隔移位≥1 cm)的PFO患者，经PFO封堵治疗者的主要终点和卒中复发率都较低。伴有PFO和高凝状态的CS患者复发卒中或短暂性脑缺血发作的风险增加，与单纯药物治疗相比，PFO封堵术可降低复发风险[28]。虽然封堵术已被大量随机对照试验证实是安全且有效的，但对于PFO封堵术适应证之外的患者，在预防卒中的发生和复发方面，究竟是抗凝还是抗血小板治疗有效，还未可知。不明原因栓塞性卒中(embolic strokes of undetermined source,ESUS)是特殊类型的CS，NAVIGATE-ESUS[29]和RESPECT-ESUS[30]研究分别比较了利伐沙班或达比加群酯对比阿司匹林治疗不明原因栓塞卒中的疗效，结果并未证实抗凝和抗板孰优孰劣。一项荟萃分析[31]显示，在降低PFO和CS患者卒中复发风险方面，抗凝比抗血小板更有效，且不显著增加大出血风险。

5 总 结

卵圆孔未闭在隐源性卒中中占有很大的比例，反常栓塞可能是其机制之一。理论上，具有高危临床线索的PFO人群有着更大可能的CS患病率，解剖形态不佳的PFO致病作用也不可忽视。大尺寸的PFO增加右向左的分流量，ASA随着每次心跳时将PFO打开，欧式瓣或希阿里氏网则直接将栓子从下腔静脉引向PFO处或直接在表面形成原位血栓。cTTE、cTCD、cTEE以及ICE是常用的筛查PFO的方式，临床上应将多种检查方式结合，减少PFO的漏诊率和误诊率。在PFO合并CS的治疗方面，未来还需大量的研究来证实抗凝及抗血小板的优劣性以及PFO封堵术的安全有效性。而对于鉴别哪些PFO具有致病性，临床医生需对临床高危因素和PFO的解剖形态进行综合分析，来对患者选择更佳、更具有针对性的治疗措施，使患者的受益更大。