脑卒中后抑郁发病机制的研究进展

湛清扬, 孔繁一， 吕亚男， 赵慧怡， 黄树明综述， 张 博审校

脑卒中是造成第三位全球人类死亡的原因，多数研究者更关注脑卒中后运动功能障碍，但脑卒中后患者的认知和情绪等方面也受到不同程度的损害，主要表现为精力不足、睡眠障碍、兴趣降低、被动、悲观甚至自杀。大约20%的脑卒中幸存者在12个月的随访中发展为抑郁症[1]，并且脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)患者在10 y内死亡的可能性是脑卒中后无抑郁的3.4倍。所有脑卒中病例中，缺血性脑卒中占87%，大量文献主要集中讨论脑缺血后抑郁的机制，其发病机制近几年来成为研究热点，鉴于此，了解PSD的发病机制十分必要，可为临床PSD的防治提供参考。

1 PSD发病机制

PSD的发病机制是多重的，神经递质、神经炎症、神经内分泌和神经可塑性等机制最为多见，其对PSD的预测和判定具有积极影响。

1.1 神经递质与PSD 神经递质中单胺类神经递质包括5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)等，5-HT有助于调节情绪、社会行为、睡眠和记忆等，NE主要调节人的睡眠、情感和注意力，并参与了脑内奖赏和学习记忆等方面，DA调节情绪和情感等方面，单胺类神经递质含量低下在抑郁症发病过程中占据重要地位。此前已有大量研究证明，血清素转运蛋白启动子(5-HTTLPR)的多态性可以预测压力和抑郁[2]。较低的DA、NE和5-HT水平可能有助于诊断PSD，选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)主要阻断突触前膜5-HT再摄取，使突触间隙中5-HT含量增加，从而缓解PSD患者的抑郁症状。Wang等成功制备PSD模型，发现大鼠的抑郁症状可被SSRIs西酞普兰或5-HT1A受体(5-HT1AR)阻断剂WAY-100635阻断[3]。Mak等进行了一项Meta分析，发现5-HTTLPR LL、LS、LS基因型和L等位基因对从PSD中恢复有积极作用[4]，但5-HTTLPR中SS基因可能是PSD的危险因素[5]。因此，单胺类神经递质及相关受体是与PSD最密切的机制之一。

除单胺类神经递质外，氨基酸类神经递质如谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)在体内保持动态平衡状态。Glu在大脑皮质和海马中浓度最高，这些脑区与情感和情绪等方面密切相关。在C57BL/6小鼠抑郁模型中，脑脊液中Glu水平异常升高与抑郁样行为的发展密切相关[6]。过量的Glu通过钾离子外流和钙离子内流介导兴奋性毒性从而导致细胞肿胀、凋亡和神经元死亡，随后神经功能受到影响，缺血性脑卒中后Glu异常增加可导致树突重塑、胶质细胞丢失和细胞结构改变，这些变化与应激有关，并可导致抑郁[7]。Dmitry Frank的实验表明丙酮酸清除Glu是一种有效的方法来提供脑卒中后神经保护，并通过降低中枢神经系统Glu水平的升高来作为治疗PSD的方法[8],Glu水平增加可作为PSD的早期诊断指标。GABA能神经元是一种抑制性神经递质，GABA减少可致NE水平降低，从而患有抑郁，并且抑郁症会破坏GABA功能[9]。有研究发现小脑顶核可能直接通过小脑至下丘脑Glu能和GABA能参与PSD，进一步说明氨基酸类神经递质在PSD中发挥重要作用[10]。

1.2 神经炎症与PSD 除了经典的神经递质以外，中枢神经系统中星形胶质细胞和小胶质细胞诱导细胞因子产生，包括白介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(IFN)等。当体内发生炎症反应时，诱导相关炎性因子的表达，炎性因子增多会导致5-HT数量下降乃至耗竭，严重抑郁障碍(MDD)患者血清炎性细胞因子水平升高，抗抑郁药如SSRIs，可以减少促炎细胞因子IL-1、IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ等或增加抗炎细胞因子IL-10等。Spalletta研究并提出了“细胞因子假说”，促炎细胞因子与5-HT相互作用，可能导致炎症过程的放大，并导致边缘区吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO酶)的激活，将色氨酸转化为犬尿氨酸，并继发旁边缘结构5-HT的耗竭，由此产生的生理功能障碍可能导致PSD[11]。另外，炎症介质水平的升高被认为与PSD有关，促炎细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、IL-1β和TNF-α等增加与PSD密切相关[12]。此外，升高的细胞因子还可以通过改变突触后5-HT1A和5-HT2A受体数目，影响5-HT转运，从而减少脑内的5-HT及其代谢产物5-HT1AA参与PSD的发生。抗炎IL-4和IL-10有保护神经作用，防止大脑合成5-HT的能力降低，IL-10也是预测脑卒中严重程度、生活能力和康复的指标，近期研究表明，较低的IL-10可用于预测PSD的发生[13]。这些结果揭示了细胞因子可与神经递质相互作用，共同调控情绪。高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP)与脑卒中急性期的神经损伤密切相关，可以作为反映机体炎症强度的血清炎症指标[14]。也有学者研究表明入院时血清Hs-CRP水平升高与脑卒中后6个月的抑郁症状相关[15]。Hcy可以作为脑卒中的生物标志物，伴随着Hcy水平的增高，NE及5-HT水平减少从而导致抑郁。并且研究发现缺血性脑卒中高水平的Hs-CRP和较高的Hcy可能也与PSD有关[16]。

脑卒中作为脑外伤的一种，可以在受损的脑区引发强烈的炎症反应，受损的神经元释放细胞因子，激活小胶质细胞，激活的小胶质细胞可以表现出促炎(M1)或抗炎(M2)状态，脑卒中后脑内主要具有M1表型的小胶质细胞，与男性MDD患者相比，女性MDD患者在不同情况下都表现出增加的M1极化和降低的M2极化[17]。研究发现小胶质细胞诱导的伏隔核、海马和下丘脑中的IDO1,使5-HT合成明显下降，由此产生的生理功能障碍在PSD发病机制中起关键作用[18]。

除了公认的小胶质细胞，其它炎症标志物也引起广泛关注。脑卒中发生后中性粒细胞和单核细胞数量升高，淋巴细胞减少，中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)是一种容易获得并且经济实际的实验室指标，并被认为是一种新的炎症标志物，可以预测缺血性脑卒中患者的死亡率[19]，NLR的增加与女性老年抑郁症显著相关，但与男性无关[20]。一项研究中共纳入299例缺血性脑卒中患者， 78名患者(26.1%)在1个月时被诊断出患有PSD，与脑卒中患者和正常对照组相比，PSD患者在入院时表现出更高的NLR水平，因此入院时NLR的增加与PSD相关[21]。单核细胞/淋巴细胞(MLR)已被作为MDD患者炎症的外周标志物[22]。Kai-qi Ding等实验发现所有脑卒中患者24 h内PSD组MLR值显著高于非PSD组，脑卒中后24 h内的MLR与3个月的PSD密切相关，提示MLR可能参与了PSD的炎症机制[23]。较高的血小板计数是炎症的预测指标，血小板活化并且其含量增高在抑郁症中发挥重要作用，同时也是脑血管疾病患病率增加的危险因素之一，血小板与淋巴细胞比值(platelet-lympho-cyte ratio，PLR)的水平升高与MDD风险增加相关[24]，PLR通过激活炎症反应和氧化应激而成为PSD的预测因子,入院时PLR升高是预测PSD发展的一个重要标志物[25]，其随时间是否变化还有待深入研究。因此，动态观察脑卒中患者的NLR、MLR和PLR等水平有助于早期发现PSD并预测其严重程度。

1.3 神经营养因子与PSD 与PSD有关的神经生长因子主要有脑源性神经营养因子(brain-derived neuro-trophic factor，BDNF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，BDNF通过两个受体系统TrkB和p75NTR介导复杂的信号发生作用，TrkB受体是一种典型的酪氨酸激酶，树突释放成熟的BDNF并激活TrkB受体，具有修复受损神经并且并能够防止神经元受损和死亡，并维持神经元的存活、神经细胞的生长及调节突触可塑性。BDNF的前体ProBDNF优先与p75NTR结合，激活核因子-κB(NF-κB)等，TrkB和p75NTR通路的激活导致截然相反的效应，BDNF在神经元生长、成熟中需要通过TrkB的信号，而p75NTR通路触发了细胞凋亡和抑制突触形成[26]。BDNF和5-HT在神经功能中发挥重要作用，如维持神经元存活和参与神经发生，同时，给予抗抑郁剂SSRIs可增强BDNF的表达。Li等对216例脑卒中患者研究发现，血清BDNF水平≤10.2 ng/ml时3个月内PSD发生的概率为80.3%[27]。并且PSD大鼠杏仁核中小胶质细胞和神经元中BDNF和TrkB表达降低参与PSD的发病机制[28]，BDNF的TrkB基因rs1778929和rs118732与PSD的风险增高显著相关[29]。可见BDNF及相关基因和受体对PSD的诊断具有深刻意义。

IGF-1因其影响脑卒中后的康复而备受关注。IGF-1是一种由下丘脑-垂体-促生长轴产生的神经营养因子，被认为是导致MDD的潜在因素。Wei Zhang等人的临床实验表明入院时血清IGF-1水平较低与PSD具有相关性，这些改变可能参与了PSD的发生发展，间接提高IGF-1可能为PSD提供新的干预靶点[30]。

1.4 神经内分泌与PSD 下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA轴)是调节情绪的神经内分泌系统，首先，当下丘脑接收到来自海马或其他组织的信号时，下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)，从而引起促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)和糖皮质激素(glucocorticoid,GC)的合成和释放[31]。随后，HPA过度激活，有研究报道HPA轴功能亢进是造成抑郁的原因之一，并且HPA轴通过调节5-HT来参与抑郁状态[32]，糖皮质激素和皮质醇及其受体是HPA轴的重要组成部分。脑卒中后，HPA轴过度激活，由于负反馈机制受损，3种激素无法维持平衡，最终，大量的皮质醇产生并积累，并且抑郁症患者的唾液、血浆和尿液中均可检测到皮质醇浓度升高[33]。研究发现脑卒中早期血清IL-6和皮质醇水平显著高于非PSD组的患者[34]，进一步说明皮质醇与PSD相互作用，但具体机制有待深入研究。此外，5-HTTLPR基因多态性与更高和更长时间的皮质醇相关，这可能使得在面对压力时更易患有抑郁[35]。以上研究提示神经内分泌功能异常可能与PSD的发生发展密切相关，同时神经内分泌异常又与神经递质的调节障碍相关，神经内分泌与神经递质的相互作用可能参与了PSD的发生发展。

下丘脑内源性大麻素与HPA能够相互作用，并且此前对人类和动物的研究表明，大麻素受体可能在抑郁症中发挥关键作用。内源性大麻素受体CB1可以在脑损伤急性期保护神经元免受兴奋性毒性损伤，Wang等对大鼠进行大脑中动脉闭塞(MCAO)和慢性不可预见温和刺激(CUMS)制备PSD模型，随即评估了在下丘脑表达的CB1和CB2受体含量，PSD大鼠表现出CB1受体表达下调，腹腔反复注射CB1或CB2受体激动剂可抑制PSD大鼠抑郁样行为的发展，因此CB1受体的减少可能与PSD的发展有关[36]，进一步说明HPA轴及相关激素和受体的改变可以更严谨、准确地判断PSD。

2 结 论

PSD中多种发病机制相互关联、相互影响。单胺类神经递质为最主要的发病机制，并且炎症细胞因子和小胶质细胞能引起脑内5-HT减少，单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等比值改变可以作为预测PSD的生物标志物，同时升高的Hcy和Hs-CRP水平与PSD之间存在相关性，神经炎症、神经营养因子和神经内分泌异常与神经递质间的相互联系涉及到体内的多个系统从而诱发PSD。未来需要大量研究寻找更重要的PSD发病机制以供临床参考,以期早期对PSD进行预测和干预，降低PSD的发病率及死亡率。