炎症性肠病合并肌少症的研究进展

李寒寒，梁兰玉，支杰华

（1.扬州大学医学院，江苏 扬州 225009；2.泰州市中医院内科，江苏 泰州 225300；3.扬州大学附属医院老年医学科，江苏 扬州 225001；4.扬州大学附属医院消化内科，江苏 扬州 225001）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）属于肠道炎症性疾病的一种，主要包括两种易复发的免疫介导的慢性肠道疾病：克罗恩病（crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。IBD曾被认为是一种“西方”疾病，这可能与欧洲人群的生活方式、环境及易感基因有关，但近年来，随着生活方式的转变，我国IBD的发病率呈上升趋势[1]。如今临床医师对IBD的肠外表现已有充分的认识，但对IBD的共病仍然认识不足。然而，早期识别这些共病和及早干预对IBD的管理至关重要[2]。肌少症是IBD常见的并发症之一，因此，是否合并肌少症是IBD患者管理过程中需考虑的一个重要因素。基于此，现对IBD合并肌少症的研究进展进行综述，旨在为临床提供理论依据。

1 IBD合并肌少症的流行病学与诊断

1.1 IBD合并肌少症的流行病学 肌少症是一种以增龄性、进展性、广泛性的全身骨骼肌量、肌力与功能丧失为特征的综合征，老年患者较为常见，最初被认为是老年综合征[3]。然而，由于营养不良和慢性炎症性疾病的存在，肌少症的定义已经扩展到更多的年轻患者。2018年张艳等[4]的一项研究指出，个人因素、慢性健康状况及生活方式皆是影响肌少症的危险因素。肌少症与跌倒、骨折、身体功能下降等不良结局，以及死亡率的增加有关，而上述因素均会对患者生活质量产生负面影响，并成为其他疾病的危险因素。2021年的一项研究共纳入了344例临床缓解的IBD患者，其中肌少症确诊的患者约占41.3%[5]。以往研究认为IBD与体质量下降有关，但最新研究发现，很大一部分合并肌少症的IBD患者的体质量指数（BMI）正常，还有一部分可能超重或肥胖[6-7]。肌少症患者的活动量减少，容易出现疲劳、骨质疏松及脂肪堆积，从而导致IBD患者在进行手术治疗时，其术后并发症增加，使生活质量降低。

1.2 IBD合并肌少症的诊断 由于不同民族、地域、年龄及性别等因素的影响，目前肌少症的诊断尚无统一标准。世界各地区组建了肌少症工作组，制定了各自的概念和诊断共识，包括欧洲老年人肌少症工作组、国际肌少症工作组、亚洲肌少症工作组。我国在2016年达成了肌少症专家共识，其建议肌少症的诊断和筛查标准如下：①先行步速测试，若步速≤ 0.8 m/s，则进一步测评肌量，若步速 ＞0.8 m/s，则进一步测评手部握力；②若静息情况下手部握力正常（男性握力 ＞25 kg，女性握力＞18 kg）则排除肌少症，若握力低于正常则要进一步测评肌量；③若肌量正常则排除肌少症，若肌量减低则确诊为肌少症[8]。2018年初，欧洲老年人肌少症工作组再次召开会议，修正了诊断标准，将低肌力作为评价肌少症的首要参数[9]。2019年亚洲肌少症工作组指出，判定为肌少症的诊断标准是使用双能X线扫描法或生物电阻抗法测定骨骼肌质量达到临界值标准，并同时满足男性握力 ＜28 kg、女性握力＜18 kg，或者6 m日常步行速度 ＜1.0 m/s[10]。肌少症诊断主要涉及3个参数：肌量、肌力及体能，其中肌量的评定可采用双能X线扫描法、生物电阻抗法、计算机断层扫描、磁共振成像、超声骨密度仪等方法。目前IBD合并肌少症的诊断，大部分是通过计算机断层扫描计算出第三腰椎（L3）骨骼肌指数（SMI）来确定，即L3水平的骨骼肌截面积与身高平方的比值。如在GRILLOT等[11]的研究中，是通过L3的SMI来评估肌少症，女性SMI＜38.5 cm2/m2，男性 SMI＜52.4 cm2/m2即为肌少症。

2 IBD合并肌少症的发病机制

肌肉质量受到肌肉蛋白合成和肌肉蛋白分解平衡的严格调控，在肌少症的背景下，肌肉蛋白供需不平衡的存在有利于分解蛋白质的新陈代谢。然而，IBD合并肌少症的发病机制尚不明确，是多种因素共同作用的结果，可能与慢性炎症、营养不良、活动能力下降、肥胖、肌肉生长抑制素、糖皮质激素及遗传因素等有关[12]。其中，最重要的因素是慢性炎症与营养不良。IBD患者肠胃处于慢性炎症状态，营养素转运功能和上皮的完整性会受损，使机体内有效吸收面积减少[13]。糖皮质激素可用于IBD患者的治疗，会加快骨骼、肌肉等蛋白质的分解，造成负氮平衡，而大剂量的糖皮质激素会抑制肌肉蛋白的合成[14]。另外，在病情发作期间，患者由于胃肠道不适，而不愿意进食，又由于住院时间较长，不恰当的饮食会导致食物摄入量不足，从而使患者营养功能降低[15]。

2.1 慢性炎症 研究表明，炎症介质如干扰素 -γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 -6（IL-6）及白细胞介素 -1（IL-1）等对慢性炎症患者的影响较大，IBD与肌少症患者会长期处于慢性炎症状态，使机体内的炎性细胞因子不断增加，参与细胞生长的几种细胞通路被解除、控制，从而激活核因子-κB（NF-κB）和泛素 - 蛋白酶体系统，导致肌少症的发生[16]。此外，促炎细胞因子还可以降低血浆和肌肉中胰岛素样生长因子 -1（IGF-1）的水平。IGF-1浓度显著下降会诱导下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，从而活化泛素配体并激活蛋白质，降解相关酶的表达。随后肌肉生长抑制素产生，对肌肉的生长有负调节作用，可以与活化素受体蛋白IIB型（ActRIIB）结合，激活Smad蛋白，从而抑制蛋白质的合成。同时，也可以通过泛素 - 蛋白酶体系统加速蛋白质水解，抑制肌肉细胞合成。

2.2 营养不良 营养不良是导致肌肉质量和功能逐渐丧失的前兆，同时也是IBD患者发生肌少症的重要原因之一。据报道， IBD患者发生营养不良，其原因是多方面的，比如IBD患者容易出现食欲下降、消化不良，使肠内营养流失，同时治疗过程中不恰当的饮食控制和药物治疗亦可导致营养不良[17]。参与肌肉生长的最重要的途径是生长激素（GH）/IGF-1系统，而营养不良会产生GH抵抗，其特征是血清GH分泌增加，IGF-1浓度降低，进而导致肌少症。另外营养物质摄入减少、蛋白质合成及降解不平衡容易引起线粒体结构和功能被破坏、氧化应激增强及快肌纤维去神经支配，从而导致IBD患者出现肌少症。多种因素会导致IBD患者营养吸收不良，而营养吸收不良通常是黏膜改变的直接后果，例如受损的上皮运输和上皮完整性的丧失[18]。活动性肠道炎症释放炎症介质，其会增加肠黏膜的渗透性并引起局部或全身炎症反应，炎症会增加胃肠道的运输，减少营养物质与肠道表面的接触时间，从而导致营养吸收不良并降低氨基酸的吸收。而氨基酸是肌肉的主要合成代谢原料，因此营养吸收不良也会加剧肌少症的发生。

3 IBD合并肌少症的干预与治疗措施

3.1 运动干预 运动是治疗肌少症最安全、最经济、最可行的方法。研究表明，运动可通过不同的机制，激活mTORc1，从而降低促炎介质的表达，减轻氧化应激反应，促进线粒体的合成，增加组织对胰岛素的反应性[19]。运动是改善心血管健康、肌肉质量及肌肉强度的公认方法。运动的方式有很多，如有氧运动、抗阻运动、柔韧性运动、骨质增强型运动等。有氧运动可以重塑肌纤维并增加肌肉力量；抗阻运动可以增强肌肉IGF-1和肌肉IGF系统的其他组成部分，以及改善肌源性调节因子的表达，使肌肉质量得到提高。SARDELI等[20]的分析发现，抗阻运动可以显著降低机体内血清C- 反应蛋白（CRP）、IL-6水平，由此大胆推测，炎性因子的减少可能是由于肌肉质量的增加。然而，运动疗法对一些活动不便的IBD患者有一定的局限性。因此，张海霞等[21]提出了其他干预措施，如全身振动和全身肌肉电刺激等，作为潜在的新兴疗法，能够满足更多患者的需求。

3.2 营养支持 营养不良是IBD患者的常见临床表现，可对病情变化产生不良影响。而营养支持可以改善患者营养状况、提高机体抵抗力、提高药物及手术治疗效果，因此IBD患者应适当予以营养支持。同时有报道指出，肌少症在获得足够的营养支持的情况下可能是可逆的[22]。所以营养支持对肌少症患者同样重要。营养摄入不足在IBD和肌少症中较为常见。氨基酸促进肌肉蛋白质的合成，亮氨酸与缬氨酸等支链氨基酸不仅可以作为骨骼肌蛋白质合成的原料，在信号传导和基因转录调控中可发挥细胞信号分子的作用，影响合成代谢。因此补充氨基酸可作为一种有效治疗方法。此外，适量补充维生素D对肌纤维萎缩与肌力下降具有明显的改善作用[23]。蛋白质是骨骼肌的重要组分，体内蛋白质含量和骨骼肌质量密切相关。IBD合并肌少症患者由于消化功能减退、饮食摄入减少、机体合成蛋白质能力下降，常导致蛋白质缺乏，补充蛋白质对增强氨基酸mTORc1信号转导是很有必要的，可促进肌肉合成。通常建议IBD患者在疾病活动期摄入较高的蛋白质，含量为1.2～1.5 g/(kg·d)，以防止肌肉丢失。也可以通过量身定制的饮食建议来达到更高水平的蛋白质摄入，其中包括口服营养补品和食品强化[24]。

3.3 药物治疗 药物治疗不推荐为肌少症的一线治疗方法，且至今尚无治疗肌少症的专属药物。目前研发的药物包括雄激素、生长激素、生长激素释放激素、IGF-1等，其有效性和安全性需要大量临床试验证实。生物制剂如抗TNF-α药物、更新的抗白细胞介素和抗整合素药物在IBD的治疗方面取得了一些进展，这些药物也可以抵抗炎症、减少肌肉的分解代谢，进而改善肌少症。此外，有研究报道了一种肌少症的新型治疗方法：干细胞移植[25]。干细胞被定义为具有无限复制能力并且能够分化为成熟体细胞的细胞，如神经元细胞和肌肉细胞。因此，鉴于肌少症的病因，干细胞移植可能是一种潜在的治疗策略[26]。但是，关于干细胞的类型、使用的安全性和效率、制药生产过程的质控，以及保存的方法等问题，还有待于进一步研究。

4 小结与展望

IBD和肌少症是两种独立的慢性疾病，但它们相互影响，在两者共存的情况下，患者承担着双重负担。然而，目前IBD合并肌少症在临床工作中尚未得到足够的重视，而控制炎症、纠正营养不良、运动锻炼等相结合可使患者受益。因此，早期识别IBD患者的肌少症并及时干预对于预防不良结局非常重要。但是现有的研究大部分是回顾性的、样本量小，而且对肌少症的定义存在相当大的分界点异质性，难以通过不同的研究确定IBD中肌少症的确切患病率。尽管IBD合并肌少症的研究取得了一定进展，但其发病机制和药物治疗等相关研究仍处于初级阶段，期待未来开展更深入、更高质量的基础和临床研究，为各项治疗手段提供循证医学证据，以期提高患者的生活质量。