基于肠道菌群探讨脾常不足理论防治儿童哮喘的意义

龙妙，徐丽

(1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属第二医院，辽宁 沈阳 110034)

支气管哮喘是一种以咳嗽、喘息、胸闷、气促为临床表现的慢性气道炎症性疾病，具体的发病机制尚不明确，可能和免疫因素与环境因素双重作用有关。全球有超3亿人患有哮喘疾病，我国城市儿童患病率就高达2.38%，严重危害儿童身心健康[1]。传统医学将支气管哮喘归属于“哮病”“喘证”，《丹溪心法》提出“哮喘专主于痰”，认为痰饮是哮喘发病的关键因素。由于脾主运化，加上小儿脾常不足的生理特性，使得脾虚成为小儿哮喘最主要的病机。近年来随着微生态假说以及基因测序技术的发展，肠道菌群与支气管哮喘的关系被众人所了解[2]。健脾类方剂可以作用于肠道菌群使之处于稳态[3]，推测肠道菌群功能可能与中医脾的生理功能有一定的相似。因此本文从肠道菌群角度出发，通过探讨肠道菌群与哮喘的关系、肠道菌群与中医脾的关系，提出脾虚是哮喘的关键病机，阐述调理脾胃调节肠道菌群防治儿童哮喘的意义。

1 肠道菌群概述

人体肠道内有100万亿个微生物，1 000多种细菌。肠道菌群分为有益菌、机会致病菌和有害菌，其中以厚壁菌门、拟杆菌门等有益菌占主导。肠道菌群具有双向调节作用，其平衡与宿主的关系在免疫防御、消化吸收、预防致病菌黏附等方面至关重要。儿童早期肠道菌群的不稳定，可能和早期免疫系统发育不完全同时存在，容易受到外界因素的影响。例如，不同分娩方式出生的婴儿，肠道菌群的结构存在着明显差异，主要表现在优势菌和致病菌的种类及数量上，这种差异性使得剖腹产婴儿比自然分娩婴儿患过敏性疾病的概率更高[4]。此外纯母乳喂养的婴儿肠道菌群中双歧杆菌尤为丰富，对婴儿健康和发育具有促进作用[5]。早期抗生素的使用也对婴幼儿肠道菌群的定植产生影响，将生命早期的哮喘小鼠暴露于万古霉素中，肠道菌群结构发生改变，加剧过敏性哮喘的发生[6]。总之，婴幼儿肠道菌群结构不稳定易受到分娩方式、喂养方式、抗生素以及环境的影响，因此菌群失调在儿童时期表现得更为明显。

2 从肠道菌群角度研究哮喘

2.1 肠道菌群与支气管哮喘相关

近年来，越来越多的研究发现肠道菌群与哮喘之间存在关联。王永安等[7]研究发现，健康小鼠与哮喘小鼠粪便中肠道菌群结构存在明显不同。孙大庆等[8]发现哮喘小鼠肠道内的双歧杆菌、乳酸杆菌数量均低于正常小鼠，而肠杆菌、白色念珠菌均高于正常小鼠。相关临床实践也证实了肠道菌群失调与哮喘的相关性。一项3岁以下哮喘患儿粪便肠道菌群观察发现，哮喘患儿粪便肠道菌群出现失调，主要表现为大肠杆菌升高、双歧杆菌下降、B/E值下降，且在哮喘急性发作期这种菌群失调表现更突出[9]。研究[10]发现支气管哮喘患儿给予益生菌干预后，肺部炎症反应和气道重塑被抑制，患儿肺功能明显改善。

2.2 肠道菌群影响哮喘可能的作用机制

肠道菌群影响哮喘的机制尚不明确，目前没有直接证据指示肠道菌群作用于哮喘，可能和肠道局部黏膜免疫导致的细菌移位有关，主要包括Th1/Th2、Treg细胞和Th17细胞。

2.2.1 Th1/Th2细胞

Th1细胞和Th2细胞均属于辅助性Th细胞，Th1细胞主要分泌干扰素-γ(INF-γ)和白介素-2(IL-2)，Th2细胞分泌多种抑制炎症细胞因子(IL-4、IL-10等)，Th1/Th2细胞水平与哮喘发生发展呈正相关。哮喘患儿菌群表现为低双歧杆菌和高大肠杆菌水平，通过影响T-bet、GATA-3mRNA基因表达，使Th2细胞在T细胞分化中占绝对优势[11]。张利利等[12]发现，双歧杆菌可显著降低卵清蛋白激发小鼠血清中IgE和IL-4水平，升高INF-γ水平。因此，肠道菌群影响哮喘的机制可能与其调节Th1/Th2细胞比例及功能有关。

2.2.2 Treg细胞

调节性T细胞(Tregs)能够抑制炎症反应，对于预防自身免疫性疾病和过敏性疾病至关重要。大多数研究报道哮喘患儿血清中存在Treg细胞数量减少和功能失衡[13-14]。研究发现[15]，小鼠结肠中梭菌属的定植能诱导Treg细胞产生。Treg细胞还可被短链脂肪酸调节，通过与Treg细胞诱导分离机制，抑制气道炎症而降低哮喘发病风险[16]。实验发现[17]，喂食高纤维饮食的小鼠短链脂肪酸增加，可逆转小鼠过敏性肺部炎症，相反喂食低纤维饮食因为较少接触短链脂肪酸而易增加过敏性气道炎症。由此可得出，肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸调节Treg细胞分化可能是其影响哮喘发病的机制。

2.2.3 Th17细胞

Th17细胞作为免疫性疾病的关键介质具有强大的炎症潜能，通过分泌参与炎症组织破坏的促炎细胞因子(IL-17、IL-22、IL-23)来支持Th17细胞作为哮喘的主要驱动因素。与轻度哮喘相比，Th17细胞升高在中至重度哮喘患者中更为明显[18]。研究发现[19]，分段丝状细菌在肠道的定植导致血清淀粉样蛋白A产生，从而诱导Th17细胞分化。肠道菌群诱导Th17细胞分化也可能是影响哮喘的机制之一。

3 中医脾与肠道菌群的关系

中医学中并没有肠道菌群这一名词，肠道菌群动态变化与中医阴阳学说和整体观念吻合。《素问·生气通天论》提到：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精神乃绝”，人体正常的生理活动依赖于肠道菌群的相对平衡，而无论有益菌或致病菌增多还是减少，肠道菌群的多样性及丰度均降低，导致一系列炎症疾病的发生。目前许多学者提出中医脾脏与肠道菌群相关，并对两者的关系有不同的阐述。闵东雨等[20]认为中医脾与肠道菌群是互根互用的关系，一方面脾主运化的功能依赖于肠道菌群平衡，另一方面肠道菌群失调会导致脾虚。邵铁娟等[21]认为中医脾的功能涵盖了西医肠道菌群功能。陈铭诗等[22]则从抵御外邪角度阐述了“脾胃学说”与肠道菌群的相关性。

笔者认为，中医脾并非实实在在的某个器官，所有参与食物消化吸收过程的脏器及功能都属于中医脾的范畴，其包括了肠道菌群的功能。《黄帝内经·素问》中提到：“脾气散精……，水精四布，五经并行”，食物首先经过胃的受纳腐熟，初步消化后变为食糜，下送于小肠进一步消化，经脾气的作用分为清浊两部分并由小肠将精微部分吸收，再经脾输送于五脏六腑，营养四肢百骸。脾、胃、大肠、小肠共同参与了这个过程，其中小肠“受盛化物”“泌别清浊”功能是保证脾气可以升清降浊的重要前提。曲华等[23]认为肠道菌群功能与中医小肠“受盛化物”“泌别清浊”功能切合。由此可知，肠道菌群是脾主运化的关键环节，脾失运化则肠道菌群失调，肠道菌群失调反过来又影响脾主运化。丁姮月等[24]发现，脾虚型小鼠肠道菌群丰度降低，拟杆菌门、蓝藻门减少，变形杆菌和疣微菌门增多。研究发现[25]，脾虚会出现肠道菌群失调，经四君子汤干预治疗后可改善肠道菌群失调，说明可以通过中医健脾的方法来恢复肠道菌群平衡。综上我们可得出，中医脾涵盖了肠道菌群的功能，二者可以相互影响，因此临床上可以运用健脾类方剂改善肠道菌群失调。

4 脾常不足理论在小儿哮喘中的运用

4.1 脾虚是小儿哮喘的主要病机

脾常不足理论来源于明代儿科医家万全“三不足二有余”的学术思想，是小儿特有的生理特点。儿童时期脾胃系统发育尚未成熟，消化功能还未健全，加上生长发育迅速，对水谷精微等营养物质需求迫切，因此脾胃功能更加不足。脾主运化水液，为生痰之源，又为肺之母，小儿脾常不足运化失司，水液停聚生痰，久之形成伏痰。而哮喘的主要发病机制是痰阻气道，小儿脾常不足所形成的伏痰成为其发病的夙根。《金匮要略》“脾旺不受邪”和《内经》“正气存内，邪不可干”强调了脾在抵御外邪中的重要作用，这主要是由于人体内的卫气营血均来源于脾胃所运化的水谷精微，脾气不足则水谷精微不能濡养全身，机体易受外邪侵袭。小儿脾常不足，对外界环境抵抗力较差，容易受外邪袭击而导致哮喘发生。张洁等[26]根据儿童的生理病理特点，提出脾虚是哮喘患儿的主要病机，主张调后天以养先天。董秀兰等[27]将脾虚贯穿小儿哮喘的始终，无论发作期还是缓解期都重视调脾。因此，脾虚是小儿哮喘的主要病机，强调在哮喘临床治疗过程中应重视调脾。

4.2 调理脾胃防治儿童哮喘

哮喘患儿肠道菌群失调已经被证实，并且儿童脾常不足往往导致肠道菌群失调，反之亦然，因此脾虚与肠道菌群失调是儿童哮喘发作的病理基础。基于三者之间的联系，可以通过调理脾胃改善肠道菌群失调而达到治疗儿童哮喘的目的。在临床上，调理脾胃不仅靠中药祛病，平时养护预防也尤为重要。

4.2.1 未发时养护以扶正

儿童可以从3个方面养护扶正以预防疾病。第一，鼓励早期母乳喂养。母乳中具备小儿生长发育所需的所有营养，例如蛋白质、钙等，并且容易被消化吸收。同时母乳中的免疫因子可以增强婴儿免疫力，预防并减少婴儿感染及慢性疾病的发生。第二，饮食调养。万全指出：“若饮食无节，寒暑不适，则脾胃虚弱，百病生矣”，儿童时期对乳食没有自主控摄能力，加上生活条件的改善及长辈们的溺爱，多食生冷、肥甘厚腻之品，常损伤脾胃而易患脾胃疾病和外感病。故强调饮食多进食高膳食纤维食物(豆类、蔬菜等)，重视营养平衡，避免进食过饱、过激(辛辣、寒凉)、过甜腻。第三，小儿推拿调理脾虚体质。小儿皮肤娇嫩，推拿可通过皮肤直接作用于体内，促进气血运行，调和脏腑阴阳，防治疾病。邓陈英等[28]选取30例脾虚体质儿童，采用推拿联合脐灸的方法，改善患儿脾虚体质，健脾和胃，疗效显著。

4.2.2 既发时健脾以祛邪

现代研究发现，具有健脾功效的中药、穴位贴敷、推拿都能调节肠道菌群改善哮喘患儿的临床症状。白术[29]、党参[30]、茯苓[30]、黄芪[31]等健脾益气类中药均可以增加有益菌、抑制有害菌生长，减轻哮喘患儿炎症反应。彭颖等[32]发现，健脾益气方四君子汤、补中益气汤和理中汤能够增加脾气虚大鼠肠道菌群的多样性，通过调节肠道菌群来改善脾气虚症状。研究发现，哮喘小鼠经中药复方参苓白术散干预治疗后，其肠道菌群丰度以及多样性增加，且气道炎症明显减轻，说明参苓白术散可通过改善肠道菌群而发挥抗炎作用[33]。周英等[34]研究发现七味白术散能够调节肠道菌群失调炎症因子表达，抑制哮喘气道高反应性。熊英等[35]发现捏脊法对于脾虚型哮喘的肠道菌群具有调节作用，可明显逆转哮喘的肺部炎症，对儿童哮喘的防治具有积极优势。乡世健等[36]发现冬病夏治方穴位贴敷对于哮喘具有良好的治疗效果，可通过调节肠道菌群的丰度及多样性影响机体免疫。

综上，无论儿童哮喘处于发作期还是缓解期，都应重视调脾的作用。一方面可通过早期饮食结构、小儿推拿改善脾虚体质预防哮喘发生。另一方面，通过健脾类中药、穴位贴敷、小儿推拿等方法进行哮喘干预治疗，从而达到改善哮喘症状、减少哮喘发作、延缓疾病进程的效果。

5 小结

肠道菌群通过诱导Th1/Th2细胞、Treg细胞、Th17细胞功能失调，从而参与哮喘的发生发展。中医脾主运化的功能涵盖肠道菌群功能，脾虚可导致肠道菌群失调，肠道菌群失调反过来也可影响脾。健脾法可调节肠道菌群，维持肠道微生物稳态。基于肠道菌群、哮喘与脾三者的关系，加上儿童脏腑娇嫩、脾常不足，笔者认为脾虚是儿童哮喘的主要病机。以调理脾胃为治法，从未发时养护扶正以及既发时健脾祛邪两个方面来阐述儿童哮喘的防与治，为儿童哮喘防治提供新的思路，从而促进中医中药的发展。