心搏骤停后重要器官损伤病理生理机制及相互作用研究进展

唐婷婷综述，廉应涛，余 追审校

0 引 言

心搏骤停(cardiac arrest，CA)是常见临床急症，大部分CA后患者经过心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation，CPR)能够恢复自主循环(restoration of spontaneous circulation，ROSC)，但其最终治疗结局仍不理想。据分析，全世界40年以来的接受CPR的院外心搏骤停(out-of-hospital cardiac arrest，OHCA)患者的ROSC率为29.7%，出院存活率仅为8.8%，而亚洲国家的ROSC率和出院存活率均较低[1]。在一项与我国心源性猝死有关的报告中，在记录的病例中只有234(复苏率4.0%)名患者复苏成功[2]。CA后患者死亡的主要原因是复苏后多器官功能障碍(post-resuscitation multi-organ dysfunction syndrome，PR-MODS)，衰竭器官数目越多，死亡率也就越高。在心搏骤停自主循环恢复后，由缺血和再灌注引发的免疫、炎症以及凝血的激活等会引起一种骤停后的“类脓毒症样综合征”，2008年国际复苏联络委员会和美国心脏病协会等多个学会将这种能导致多器官功能障碍的病理生理状态称为“心搏骤停后综合征”[3-4]。心、脑、肾是复苏后的常见损伤器官，其功能障碍的程度以及出现的时间因其对缺血的敏感性不同而有所差异[5-7]，而各损伤器官之间又可相互影响，进一步引起患者病情的恶化。2010年的《美国心脏协会心肺复苏和紧急心血管护理指南》建议医师在心搏骤停复苏患者的治疗中“优化心肺功能和增加重要器官灌注”以及“必要时降低多器官损伤风险和支持器官功能”[8]。因此，针对CA后各器官功能损害及其相互联系的探讨有利于开发更多的治疗手段。本文现对CA后心、脑、肾损伤的病理生理机制以及相互作用作一综述。

1 CA后器官功能障碍

1.1 CA后心肌损伤CA后心肌功能障碍(post-arrest myocardial dysfunction，PAMD)短暂可逆，一般无需特殊治疗。PAMD和心肺旁路后心肌损伤、应激性心肌病、脓毒性心肌病具有相似的病理生理机制——心肌缺血再灌注损伤以及由于大量炎症介质和儿茶酚胺释放导致的心肌毒性损伤[9]。PAMD是由预先存在的心脏病理与复苏造成的多重叠加损伤共同造成的，例如充血性心衰病史、肾上腺素用量、除颤次数>4次、较长的复苏持续时间以及低温治疗等[10]。PAMD的临床表现包括低心输出量、心室收缩或舒张功能障碍，约2/3的CA后复苏患者会出现左室收缩功能障碍，超声心动图显示为整体运动功能障碍(心肌顿抑)、局部室壁运动异常以及应激性心肌功能障碍3种不同形式的一种，心肌顿抑是PAMD最常见的表现形式[11]。

心肌顿抑是短暂心肌缺血导致的异常持久(数小时至数天)的但完全可逆的心肌收缩功能障碍，反映的是大量活性氧的产生以及心肌对钙反应性降低共同作用导致的再灌注损伤[12]。心肌顿抑可引起心肌收缩力减弱、心脏指数降低、左室舒张末压上升等，发生机制包括氧自由基假说、钙超载以及兴奋-收缩解偶联改变等[13-15]。目前被广泛认可的是氧自由基假说和钙假说。①氧自由基假说：CA后线粒体功能障碍以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黄嘌呤氧化酶的激活共同作用产生大量氧自由基，氧自由基通过破坏细胞骨架、损害肌浆网功能、引起细胞蛋白变性以及降低肌丝对钙的反应性等间接或直接影响心肌收缩功能；但是活性氧(reactive oxygen species，ROS)在缺血再灌注过程中同样能激活与缺血预处理与后处理相关的信号通路以保护心肌[16-17]。目前与ROS有关的保护作用和伤害作用尚未完全了解。②钙假说：CA后细胞膜离子泵功能障碍使细胞内钠离子增加，进而钠-氢交换以及钠-钙交换增加，同时CA后大量ROS的产生导致肌浆网功能障碍，最终引起钙超载；钙同时能激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，促进线粒体氧自由基的生成，细胞内钙离子增加与氧自由基形成恶性循环。

1.2CA后脑损伤CA后缺血缺氧性脑损伤是ROSC后患者主要的致残和死亡原因，包括原发和继发性损伤[18]。原发性损伤是由CA后脑血流骤停引起，其病理生理机制包括能量代谢障碍、兴奋性氨基酸毒性、氧自由基损伤、炎症级联反应、线粒体损伤、细胞凋亡等[19-20]。继发性损伤发生在缺血再灌注后最初数小时或数天内，病理生理机制包括持续性脑缺血、脑血流自主调节功能受损、血脑屏障破坏、脑水肿持续进展、癫痫发作、贫血、血氧及血二氧化碳紊乱、高热等[21-24]。

脑水肿是继发性脑损伤的重要发病机制。脑水肿在CA后数小时出现，大约3 d后最明显，血脑屏障的破坏在其中起重要作用。①细胞毒性水肿：细胞毒性水肿发生在急性中枢神经系统损伤后数分钟，其中星形胶质细胞尤为突出。CA缺血缺氧导致脑组织神经细胞钠钾泵等各种ATP依赖性离子通道受损以及离子浓度梯度改变，在使细胞内外渗透压重新平衡的过程中，离子和水进入神经元和胶质细胞引起细胞毒性水肿，此时血脑屏障以及细胞间紧密连接完整。细胞毒性水肿不会导致组织水肿，但是它形成了离子和血管源性水肿的驱动力，而离子和血管源性水肿会导致组织肿胀。②血管源性水肿：血管源性水肿发生在原始性损伤后数小时，随着缺血再灌注的进一步进展，毛细血管通透性增加、细胞功能障碍、炎症因子和氧自由基释放以及钙超载等导致血脑屏障破坏，最终引起血管源性水肿。

1.3CA后肾损伤1/3的OHCA患者可出现肾功能不全，并且19%的患者可发展为急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)或急性肾衰竭[25]。根据改善全球肾疾病预后组织的定义，AKI的诊断标准是在48 h内血肌酐水平增加≥0.3 mg/dL或在1周内≥基础值的1.5倍，且明确或经推断上述情况发生在7 d之内；或尿量<0.5 mL/(kg·h)超过6 h[26]。根据血肌酐以及伴或不伴尿量改变，AKI还可进一步分成3期，其中3期 AKI在OHCA患者中发生率较高且预后差[26-27]。

CA后肾功能受损的机制复杂，包括缺血再灌注引起的一系列氧化应激、炎症反应、血管内皮受损、凝血异常以及引起肾小管细胞不完全修复和纤维化形成在内的异常修复过程[28]。①炎症反应：CA后缺血缺氧，肾细胞产生的大量氧自由基降解细胞膜磷脂产生大量炎症介质，趋化中性粒细胞黏附于血管内皮，中性粒细胞在参与炎症反应的同时又释放趋化物质，进一步加重组织损伤[29]。炎症介质和白细胞的募集会损伤内皮细胞和肾小管细胞，肾内炎症过程又可引起其他非肾器官的炎症改变，如心、肺、肝等。②内皮功能障碍：全身炎症反应可引起内皮结构变化和糖萼破坏，导致内皮通透性增加。同时内皮活化，表面黏附分子表达增加，白细胞与内皮作用增加，进一步损伤内皮，白细胞离开管周毛细血管后诱导小管细胞损伤。在此过程中，受损的内皮细胞和小管细胞持续释放炎症因子。③微循环障碍：肾微循环包括肾小球和管周微循环，炎症和内皮功能障碍均可导致微循环障碍。④肾小管损伤：炎症、微循环障碍、直接接触管中滤液中的毒性物质都可导致肾小管受损；位于近端小管的线粒体在缺血缺氧时易发生功能障碍，其产生的自由基和细胞因子可引起小管细胞死亡。

2 CA后心、脑、肾相互作用

2.1 脑损伤对心、肾的影响

2.1.1 脑损伤对心脏的影响早在1947年，就有人发现脑部疾病能引起心肌功能障碍[30]，并且脑卒中患者出现急性心肌梗死、心衰等心血管事件的风险更高[31]。脑损伤后可出现心肌短暂收缩功能障碍、心房颤动、应激性心肌病以及心肌肥大等[32]，交感亢进、下丘脑-垂体-肾上腺轴激活、肠道失调、免疫炎症等是脑损伤后脑-心轴失调的主要病理机制[33-34]。Kopelainen等[35]首次对缺血性脑卒中患者的心率变异性进行前瞻性研究，研究发现急性脑梗死患者的心血管交感和副交感自主调节功能均受损，在之后的1个月和6个月的随访中梗死后急性阶段的心率变异性都明显降低，并且与神经功能损害的严重程度呈线性相关，表明自主神经系统与脑损伤后心脏功能障碍相关。脑心交互作用不仅仅局限于神经系统损伤，炎症也在卒中后心功能障碍中发挥重要作用，脑损伤后炎性细胞浸润心脏，并释放炎症因子，诱导心脏结构重塑，而抑制炎症因子的释放有助于改善脑损伤后心功能。Yan等[36]采用光栓性脑卒中模型诱导了小鼠皮质梗死，结果显示卒中后小鼠出现明显的左心室扩大和心功能不全；与单独卒中小鼠相比较，脾切除术伴卒中组可以改善卒中小鼠的心功能障碍和神经功能，并且与假手术组相比较，脾切除术伴卒中组小鼠心脏巨噬细胞浸润减少，白细胞介素-1β、白细胞介素-6和单核细胞趋化蛋白-1基因表达水平均降低，心功能明显改善。脑损伤后的心功能障碍既会加重原有的脑损伤，也会导致新的脑损伤，脑心相互作用，使患者治疗更复杂。

2.1.2脑损伤对肾的影响正常生理条件下，神经系统和肾通过各种方式相互联系，如下丘脑/垂体后叶分泌加压素促进肾对水的吸收以及肾感觉传入神经和交感传出神经与肾一起通过抑制性肾反射维持体内钠平衡[37]。脑损伤后脑肾之间可以通过交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系统以及糖皮质激素激活的神经-内分泌途径交流，炎症和免疫系统的激活是脑损伤后AKI发生的主要机制。脑损伤后交感亢进导致肾血管收缩、肾灌注减少和肾小球滤过率降低，同时肾自身调节受损进一步降低肾血流，相关研究已经证明位于脑干和下丘脑的室旁核中的神经元能够影响交感神经对肾的信号输出，并且下丘脑室旁核的去抑制作用可以降低肾小球滤过率、尿钠排泄、尿流量和肾血浆流量[38]。交感兴奋激活RAAS导致血管紧张素Ⅱ和醛固酮的增加，血管紧张素Ⅱ诱导转化生长因子和激活肾小球细胞因子、炎症和纤维化因子从而引起肾小球和间质纤维化，甚至影响肾血流动力学；醛固酮诱导线粒体功能障碍刺激肾产生活性氧参与肾纤维化和炎症[39]。然而目前涉及脑和肾之间交互作用的研究主要集中在肾损伤在诱导脑功能障碍中的作用，而脑损伤对肾功能的影响仍相对较少[40]。

2.2心肌损伤对脑、肾的影响

2.2.1 心肌损伤对脑的影响心脏功能受损可以影响大脑的结构和功能，神经-心脏之间的反馈信号又会加剧心脏功能障碍[41]。CA/CPR会引起脑缺血再灌注损伤，CA时的脑自动调节功能受损使得脑血流直接依赖于心脏功能，左室收缩舒张功能障碍加剧脑缺血缺氧，影响CA后患者神经功能恢复。然而CA/CPR后心肌顿抑是短暂可逆的，并且相关研究表明CA后的心肌功能障碍与神经功能预后关系不大[42]。

2.2.2心肌损伤对肾的影响由心功能急剧恶化引起的AKI是急性心血管疾病的常见合并症，血流量、交感神经、RAAS系统以及一些心脏治疗药物等都可以联系心脏与肾。CA后肾自身调节功能受损，心输出量减少以及心外按压引起的胸腔内压力增加降低心脏前负荷和舒张末期容积共同导致肾前性低灌注，肾小球滤过率降低；交感、RAAS激活，儿茶酚胺、醛固酮增加引起持续性水钠潴留以及肾功减退，最终发生AKI。43%的CA患者会发生AKI，AKI的发生主要与先前存在的心肾疾病、CA后长时间复苏、更严重的血流动力学改变以及肾毒性药物的使用有关[27]，而心输出量的减少与AKI的发生无关[43]。CA后AKI可进一步发展成慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)，Matsushita等[44]通过复制小鼠氯化钾心脏骤停模型首次研究了CA/CPR后CKD的发展，研究发现在CA/CPR后7周小鼠出现了以肾功能丧失、蛋白尿和肾细胞外基质积累为特征的CKD；并且TGF-β信号通路和Wnt信号通路在其发展过程中起重要作用[45]。

2.3肾损伤对心、脑的影响

2.3.1 肾损伤对心脏的影响AKI后心脏损伤的病理生理尚不完全清楚，其潜在机制包括局部免疫炎症、线粒体功能改变引起的细胞能量代谢改变以及心脏局部纤维化的发展。AKI后，循环中的炎症因子和趋化因子增加引起心脏结构功能改变，如IL-1β可抑制心肌收缩力，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素-1使左室舒张末和收缩末直径增加等[46]；AKI诱导心肌线粒体损伤引起细胞凋亡和心肌舒张功能障碍，Fox等[47]通过夹闭小鼠肾蒂22 min诱发缺血性AKI，并在术后4 h、24 h和7 d检测了124种代谢物，结果表明AKI后24 h心脏表现出氨基酸消耗、氧化应激增加、代谢形式向厌氧转变，AKI后24 h以及72 h ATP水平显著降低以及超声心动显示心脏舒张功能障碍。相关研究表明AKI与患者死亡风险的增加和长期心血管并发症相关，AKI患者的心血管死亡率和主要心血管事件发生率分别上升86%和38%，心衰(发病率升高58%)和急性心肌梗死(发病率升高40%)发生风险持续升高[48]；与小鼠双侧肾缺血再灌注模型有关的研究也发现AKI 后1、3、6、9、12个月后心肌舒张功能障碍持续存在并且血压持续升高，采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂ITF2357治疗能明显改善AKI后的心功能[49]。

2.3.2肾损伤对脑的影响如前所述，肾与神经系统通过多种方式相互联系。CA后肾功能损害可能会增加神经系统功能障碍的发生率。Dutta等[50]的研究表明在伴有AKI 的CA患者中神经功能良好预后(即CPC评分≤2分)为17.2%，低于不伴有AKI 的CA患者(33.1%)。AKI可能是通过引起炎症反应、血脑屏障功能障碍以及增强脑组织的氧化应激反应影响大脑功能恢复。Liu等[51]通过诱导小鼠双侧肾缺血60 min并在24 h后检测大脑功能，发现实验组小鼠血脑屏障破坏、大脑皮层和海马中炎症因子增多以及运动活性中重度下降，表明严重的AKI可能会导致大脑炎症反应和功能改变。Chou等[52]通过研究小鼠双侧肾缺血60 min，再灌注24 h发现小鼠海马固缩神经元和小胶质细胞增加，并且利用微阵列分析发现小鼠海马中与炎症相关的基因转录发生改变。大部分研究肾损伤的动物模型都是通过夹闭肾动脉造成的，且100%会发生急性肾损伤，然而在CA后的重症AKI发生少见，即使损伤通常也是短暂可逆的，肾功能会随着ROSC的时间延长逐渐恢复[53]，一般在72 h即可恢复正常。

3 结 语

CA后PR-MODS是ROSC后患者死亡的主要原因，常见损伤器官包括心、脑、肾，其病理生理机制复杂，包括CA后缺血再灌注损伤引起的免疫炎症、氧化应激、微循环障碍以及广泛的内皮损伤和细胞凋亡等，而损伤器官之间相互作用使患者病情进一步恶化，使其治疗更加复杂化。相关研究表明与IL-6和降钙素原有关的炎症水平与CA后死亡率的增加独立相关[54]，IL-6受体拮抗剂托珠单抗可显著减少CA后全身炎症反应和心肌损伤[55]，乌司他汀可通过降低IL-6、TNF-α的表达改善CA后器官损伤，近期研究表明脾切除术能显著改善卒中后小鼠的心功能障碍和神经功能[36]。也有研究发现CA复苏后采用常氧治疗能够改善CA后神经功能和保护器官免受氧化应激损伤[56]，并且适度的过氧化氢后处理可通过激活STAT3和抑制线粒体钙单转运蛋白减轻缺血再灌注引起的钙超载以保护心脏免受缺血再灌注损伤[16]。目前只有治疗性低温被证实能有效改善患者临床预后，相关研究证实维持恒定亚低温对能通过抑制CA后的猪肾小管细胞内质网应激发挥肾保护作用，然而还没有一种实验性药物成功应用于临床[57]。因此针对炎症反应相关因子如IL-6、TNF-α以及ROS的研究可能成为改善CA后器官功能障碍的新方向，从而有助于开发更多的治疗手段和药物用于CA后患者的治疗。