前列腺炎、前列腺纤维化、下尿路症状相关性的研究进展

邱东，孙树本

前列腺炎是成年男性的常见病，研究发现约有15%的男性会在人生中的某个时间段因前列腺炎样症状而烦恼，也有相关学者认为这个比例高达50%[1]。国内的一项调查显示，我国15 ～60 岁男性中有前列腺炎样症状的比例为8.4%[2]。前列腺炎患者除了疼痛不适外，还可出现下尿路症状（LUTS），包括尿频、尿急、尿痛、夜尿增多及排尿不畅等。过去往往会用继发于前列腺炎的前列腺体积增大及其导致的膀胱出口阻力增加来解释上述症状。但临床上有部分前列腺炎患者在其前列腺体积正常或稍大的情况下出现LUTS[3]，因此需要进一步研究前列腺炎与LUTS 之间的相关机制。

研究显示前列腺纤维化可作为独立因素引发LUTS[4]，但目前具体机制尚未明确。Greer 等[5]发现LUTS 患者相比对照组有50 个蛋白存在表达差异，且其中大部分蛋白参与炎症和纤维化途径。在慢性前列腺增生（BPH）/LUTS 患者的前列腺标本中炎症浸润非常常见，LUTS的严重程度也与炎症程度呈正相关，且术后症状依旧存在，需要药物继续控制[6]。这些研究结果都提示前列腺炎、前列腺纤维化与LUTS之间有着千丝万缕的关系，并且前列腺炎症明显在前列腺纤维化的发生发展过程中起到了关键作用。Wong等[7]在大肠杆菌诱导慢性细菌性前列腺炎的小鼠模型中发现，用抗生素恩诺沙星治疗两周后，可根除细菌感染，并消退炎症和降低胶原含量，表明炎症引发的前列腺纤维化至少是部分可逆的。本文基于已发表的文献介绍前列腺炎、前列腺纤维化、LUTS 之间的相关性，讨论前列腺炎诱导纤维化继而引发LUTS的潜在机制，为缓解前列腺炎患者的LUTS 症状提供参考。

1 前列腺炎与纤维化

慢性炎症造成的组织细胞损伤，会引发异常的愈合反应，最终形成纤维化。纤维化反应的主要表现是成纤维细胞增殖、细胞外基质过度沉积、成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，继而导致组织硬度增加，弹性和顺应性降低[8-9]。所以在给BPH 患者进行前列腺按摩时，往往能感觉到其前列腺质地偏硬。上皮-间充质转化（EMT）是指细胞从上皮表型向间充质表型（包括成纤维细胞和肌成纤维细胞）转化的过程，主要表现为间质标志物如胶原蛋白-I、纤维连接蛋白、成纤维细胞特异性蛋白-1 和-平滑肌肌动蛋白等表达增强，上皮标志物如E-钙粘蛋白、紧密连接蛋白和细胞角蛋白的大量减少[10]。在许多实验动物和人的慢性纤维化疾病中，转化生长因子-（TGF- ）表达增加。TGF- 应该是目前纤维化信号通路中认识最充分的细胞因子，可能处于纤维化途径的中心位置。TGF- 可通过激活Smad、Wnt、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、表皮生长因子受体（EGFR）及Notch等信号，调节多种机制导致促纤维化因子表达上调，继而引发EMT、胶原含量增加，从而促进纤维化[11]。邝世航等[12]在BPH 患者的前列腺液中发现TGF- 表达明显升高，且与慢性前列腺炎症状指数（NIH-CPSI）呈正相关。因此，对于经久不愈的前列腺炎伴LUTS患者，针对TGF- 相关通路的抗炎和抗纤维化治疗可能是个不错的选择。

2 影响前列腺炎、纤维化和LUTS的相关因素

2.1 肥胖、糖尿病等代谢相关疾病 代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，包括中心性肥胖、胰岛素抵抗、炎症、心血管疾病和高血糖等[13]。已有大量高质量的流行病学研究证实了代谢综合征与与促纤维化的炎症以及LUTS之间的联系，并且发现前列腺高胶原含量与和高体质量指数存在正相关[14-15]。Gharaee-Kermani 等[16]通过给SAMP6 和AKR/J小鼠饲以高脂饮食发现，这些小鼠出现了饮食诱导的肥胖和 2 型糖尿病（T2DM），同时伴有白色脂肪组织（WAT）增多、前列腺炎、尿道前列腺部纤维化以及排尿功能障碍。肥胖人群中WAT显著增多，WAT可分泌一系列脂肪因子，包括白细胞介素、CC和CXC型趋化因子等炎症介质，以及TGF-[17-18]。Saha 等[19]在肥胖HiMyc 小鼠的前列腺周围WAT和腹侧的前列腺组织中，检测到CXCL12 显著上调，其受体CXCR4和CXCR7 的表达增加。有研究发现，CXCL12 可在体外刺激前列腺上皮和成纤维细胞增殖、成纤维细胞向肌成纤维细胞的表型转化，CXCR4 在中/重度LUTS 患者的尿道周围组织中表达显著增加[20-21]。Macoska 等[22]研究表明，通过阻断高脂饮食小鼠的CXCL12/CXCR4轴，可抑制由肥胖引发的前列腺胶原增多和排尿功能障碍，进一步的研究发现，使用CXCR4 的抑制剂AMD3100 处理人前列腺成纤维细胞可阻断CXCR4 介导的下游信号，继而抑制肌成纤维细胞表型转化[23]。同时令人意外的是，他们还证明了CXCL12/CXCR4 途径可在不依赖TGF- /TGF- R 信号通路的情况下，促进与纤维化相关蛋白的表达[23]。这些结果表明，或许可通过靶向CXCL12/CXCR4 轴来预防或治疗与肥胖、代谢相关的前列腺炎和前列腺纤维化，及由此引起的LUTS 症状。

2.2 长期吸烟或盆腔放疗后的氧化应激 正常情况下，机体氧自由基的产生、清除处于一个动态平衡状态。细胞正常代谢所产生的活性氧（ROS）会被超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等内源性抗氧化酶和非酶类抗氧化剂如还原型谷胱甘肽（GSH）清除[24]。研究显示，长期的香烟烟雾（CS）暴露会抑制SOD、CAT和GPX 的活性，降低GSH 的水平，同时使氧化应激指标（如丙二醛和氧化型谷胱甘肽）的含量增加，并最终显著削弱前列腺整体的抗氧化水平[25]。HH 信号通路参与调节一系列细胞活动、生物学过程和组织内稳态。Guo 等[26]的研究认为吸烟会激活HH 信号途径，引起炎症介质如IL-6、IL-8 和TNF- 的表达增加，继而诱导气道炎症。HH 途径可通过胶质瘤相关癌蛋白-1（Gli-1）转录因子激活一系列靶基因（如Snail）促进细胞增殖、胶原生成和EMT[27]。Chen 等[25]在动物实验中发现，苦马豆素可通过抑制CS激活的HH 信号通路及其相关靶基因的表达减少前列腺的氧化应激和炎症，阻止前列腺胶原沉积、EMT 和纤维化。

放射治疗是前列腺癌患者的常用治疗手段。有研究数据表明，接受放疗的前列腺癌患者中约有50%会出现LUTS[28]。辐射诱导纤维化指的是辐射照射后即刻产生的ROS 会驱动正常的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，并产生过量的细胞外基质蛋白[29]。核因子红系2 样蛋白2（NRF2）作为一种转录因子，是大部分细胞抗氧化反应的主要调节因子[30]，可激活重要的抗氧化因子NQO1 和SOD2。Huai 等[31]发现通过激活NRF2/NQO1 信号通路，下调氧化应激中间产物和促炎促纤维化因子的表达，可抑制博莱霉素诱导的氧化应激和肺纤维化。Katikireddy 等[32]的研究数据显示，NQO1 的缺失将加剧细胞内的氧化应激水平，同时显著上调Snail 表达水平，诱导EMT更早出现。Hosoki 等[33]观察到SOD2 在Hela细胞中可抑制电离辐射引起线粒体中ROS增多，并调节抗辐射基因的表达，从而减少辐射伤害。Shrishrimal 等[34]研究表明，MnTE-2-PyP通过激活NRF2通路，上调NQO1 和SOD2 表达，阻止辐射诱导前列腺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，在缺失NRF2 基因时，这种转化无法被阻止。往往可能会把盆腔放疗后出现的LUTS 归因于放射性膀胱炎，但上述研究提醒辐射对于前列腺和尿道的影响也不容忽视。

2.3 ADT ADT 是治疗晚期前列腺癌的的一线方案。Washino 等[35]的前瞻性研究显示，ADT能够显著减小前列腺癌患者的前列腺总体积，改善伴发的中重度LUTS 症状，却使有轻度LUTS 的患者夜尿次数明显增加。同样的，Akpayak等[36]针对因晚期前列腺癌导致的LUTS的研究显示，ADT可改善患者的尿动力学参数、国际前列腺症状评分（IPSS）和IPSS 相关生活质量，但仍有部分患者的LUTS 持续存在。Peng 等[37]在肾小球系膜细胞模型中发现，比卡鲁胺能启动凋亡、炎症和纤维化等多条信号通路，并推测由此造成细胞损伤进而导致肾纤维化。在动物实验中发现，去势后虽然前列腺腺体会出现萎缩，但前列腺腹侧组织中TGF- mRNA 水平和前列腺尿道周围组织中胶原纤维密度增加[38-39]。Guinan等[40]发现接受ADT后，人前列腺组织会出现明显的炎症浸润和纤维化。Cai 等[41]认为，ADT 可通过TGF- 途径和Wnt 途径，降低上皮标志物表达和增强间质标志物表达，诱导EMT，最终促进前列腺癌转移。综上所述，ADT 在某种程度上会诱导前列腺炎症、前列腺纤维化和LUTS 的发生，相关机制还需要大量研究来证实。

3 小结与展望

代谢、氧化损伤、接受ADT 等各种因素导致的前列腺组织炎症可引起前列腺纤维化，并与LUTS 有着明显联系。对于临床上服用1 受体阻滞剂效果不佳的前列腺炎伴LUTS 患者，抗炎抗纤维化是个潜在的治疗方向。目前针对前列腺炎、前列腺纤维化、LUTS 之间联系的研究并不多，相关机制也未十分明确。其他疾病中抗纤维化的药物，也往往是针对下游途径的单一靶点，且效果有限。因此，开发针对启动纤维化的炎症信号或者炎症-纤维化途径多个靶点的药物，会是应对目前困局的策略。随着我国经济社会发展和老龄化逐渐加重，吸烟、肥胖、糖尿病、良性前列腺增生及前列腺癌等人群越来越多，针对上述人群的LUTS 治疗，除了1 受体阻滞剂等常规治疗外，还应阻断与前列腺炎、前列腺纤维化相关的信号通路。