肱动脉超声测定血管内皮功能在勃起功能障碍诊疗中的应用进展

王 焱 谢作钢

勃起功能障碍（erection dysfunction，ED）是男性性功能障碍中发病率较高的疾病，而基于血管内皮损伤导致的ED 则是近年来研究的热点。目前在B超下测量经肱动脉血流介导的血管扩张（flowmediated dilation，FMD）是评估血管内皮损伤的主要方法，而改善并规范化FMD 测量方法将会对ED 诊疗提供有力的帮助。

1 FMD 的提出

1992 年，Celermaje 等[1]发明了一种非侵入性检测方法来测试患有内皮功能障碍的成人和儿童，评估其患有动脉粥样硬化风险。在静息状态下，应用高分辨力超声测量患者反应性充血期间（充气袖带释放后血流量增加引起内皮依赖性扩张）和舌下含服硝酸甘油（硝酸甘油引起内皮非依赖性扩张）后的肱动脉直径。在该测试中，将血压袖带维持在收缩压之上充气5min 会阻碍超声测量附近的上臂动脉。袖带放气后，剪切应力的增加，导致内皮依赖性一氧化氮（NO）释放，肱动脉直径在血流介导下随之扩张。或通过舌下含服硝酸甘油，增加血管中NO，从而引起肱动脉直径变化。评估加压前后血管直径和血流速度，按（反应性充血后肱动脉内径-反应性充血前肱动脉内径）/反应性充血前肱动脉内径的百分比变化作为结果评价血管内皮功能。

虽然FMD 技术与其他测定内皮功能的技术相比，具有高效、方便、无创、安全的特点，但与所有血管反应性测试一样，摄入食物的数量、种类和时间等条件可能会干扰肱动脉超声测量，服用药物、运动、环境温度、月经周期、机械设备的类型等也会造成测量的不准确。因此，如何更加准确且方便地测量血管内皮功能，成为学者关注的焦点。

2 FMD 检测方法的改进

2.1患者配合 研究显示，患者的情绪会对肱动脉FMD 的测量造成影响。Jeong 等[2]通过观察32 例慢性肾病综合征患者的夜间肌肉交感神经活动（muscle sympathetic nerve activity，MSNA）发现，随着MSNA发生的频率升高，FMD 数值下降、夜间血压升高，而交感神经已被证明可以调节昼夜血流动力学变化，因此在交感神经兴奋的状态下，肱动脉FDM 反应明显减弱。Jurko 等[3]将患有白大衣高血压与原发性高血压的儿童进行FMD 测试后比较发现，相对于健康对照组，原发高血压和白大衣高血压组患者的FMD数据均有下降。虽然目前白大衣高血压的机制并未明确，但研究认为情绪紧张和遗传性应激-压力反应是造成这类现象的原因[4]。可见，保持患者情绪稳定的状况下进行FMD 检测很重要，患者在紧张状态下会引起应激反应，导致交感神经兴奋，从而影响检测的准确性。因此，在测量FMD 前应与患者充分沟通，消除患者的紧张情绪。另外，有国外荟萃分析在研究运动对肱动脉血管FMD 影响后得出，无论运动训练的时间、强度、方式具有何种差异，最后的结局显示均能改善血管内皮功能，提升FMD 数值[5]。因此国外指南[6]指出，受试者在测试FMD 前，应避免锻炼（＞24h），禁食（＞6h），并避免食用含有咖啡因、维生素C、多酚、酒精等食物。

2.2测试方法改进 最近研究显示，放松袖带后FMD 到达峰值的时间可能并不是传统测量方法中的60s。一项日本多中心研究在对7277 例受试者测量后发现，肱动脉充血后到达FMD 峰值的典型时间窗是40～60s，与之前研究60s 时测量的数据相比，具有更高的重复性与一致性[7]。Evanoff 等[8]发现，儿童达到FMD 峰值的时间明显长于成年人。另一项研究也表明，FMD 可能会受到年龄的影响，Aizawa 等[9]发现，FMD 数值在儿童和成年人中具有差异性，而在老年人当中却无明显的差异性，这可能与阻塞肱动脉时造成的低血流量状态有关，这种对低流量的相异反应已被证明会影响随后的肱动脉FMD 反应，成为影响FMD 数值的独立因素。但是，Irace 等[10]指出类似的肱动脉低流量状态对不同人肱动脉会造成不同的影响，他们观察到有些老年人肱动脉反而成扩张状态。因此，有研究建议采用真实的峰值动脉直径（而不是固定的时间点）、连续的直径测量和自动边缘检测有助于最小化测量误差[11]。

FMD 数值与StO2再灌注斜率有明显的相关性，因此通过近红外光谱法（NIRS）测得的StO2与FMD联合可以更准确测试患者血管内皮功能。也有研究人员根据在FMD 测量中血管直径的减少导致血管壁剪切应力的增加，应用高分辨率的线阵缓能器和计算机辅助软件，将带有探头的袖带放置在每个受试者的上臂周围，在获取血管管腔和血管壁前、后内膜面最清晰的B 超图像后，将自动跟踪血管直径。B超图像随着心动周期血管直径的变化而变化。确定基线直径后，将血压袖带充气至收缩压50mmHg（1mmHg=0.133kPa）以上。充气50s 后，袖带放气，并追踪动脉的横截面图像，连续计算血管直径2min 自动获得stFMD 数值[12-13]。这项技术或可以应用在测试大规模人群内皮功能。

针对测量时袖带绑缚的位置及手臂摆放体位，有研究显示充气袖带过高的压迫肱动脉近心端，肢体高于或低于心脏平面都会改变前臂灌注压，进而影响FMD 测量[14-15]。

此外，有学者也将其他浅表动脉纳入FMD 测量当中来提升精确度。Ratcliffe 等[16]将15 名男性和15名女性纳入观察研究，所有受试者年龄在15～30 岁之间，在剔除各种影响FMD 数值的因素后，由2 位独立的测试人员测试肱动脉和股动脉FMD 数值，发现FMD 试验是可靠且可以重复的，并且肱动脉和股动脉的FMD 数值在预测血管内皮损伤时无明显差异性。除此之外，也有学者对测量其他动脉FMD 的可行性进行了相关研究，例如颈动脉[17]、胫后动脉、股浅动脉[18]、股深动脉和腘动脉[19]。

2.3数据处理创新 传统FMD 技术的测量是依靠手动评估单帧图像的血管直径和用B 超测量图像内血管直径，这种手动评估方法的精确度很大程度上取决于操作员的经验和熟练程度，并且操作员的失误极有可能造成FMD 测量的明显错误。而电脑辅助检测则利用边缘检测和管壁追踪技术可实现沿血管壁进行多次测量，大大提高检测数据的准确性，降低因个体操作者差异所出现的错误。

尽管FMD 具有很高的潜力，但其可重复性较差，在一定程度上受到了限制。剪切速率-直径反映曲线可以提供一种新颖且更准确的方式来评估内皮功能。这曲线类似于剂量-反应曲线，通过定义四个参数[基线反应（底部）、最大反应（顶部）、斜率和产生一个位于基线和最大值中间的反应值]来进行FMD测量。研究发现，斜率可以代表每单位剪切速率变化的直径变化，并且斜率很可能是最准确反映内皮细胞功能变化的参数功能[20]。

Chen 等[21]发现，采用血管横截面积来测量血管扩张程度与单纯测量动脉直径相比较，前者的FMD数值为33%，而后者仅能达到22.5%。认为测量横截面积能带来更精确的测量及更好的重复率。

3 FMD 在ED 诊疗中的应用

3.1ED 病因诊断 ED 患者的起因至今尚未完全明确，但多数ED 患者都伴有血管内皮功能障碍。Iacona 等[22]在对802 名无外周或冠状动脉疾病史的受试者进行5 年随访观察后发现，低FMD 数值及ED的受试者在5 年后患有心血管疾病的风险更高。这表明无其他危险因素的ED 患者，其内皮功能就已经损伤。但也有研究指出，ED 患者的FMD 数值可能并不会及时反应血管内皮损害。在Feldman 等[23]开展的多中心研究中发现，随着亚临床动脉粥样硬化和FMD 数值的降低，ED 患病率上升，然而调整后的模型却显示FMD 和ED 的继发并没有统计学相关性，这可能是ED 患者的微血管损害比大血管内皮损害提前发生所造成的。

3.2ED 疗效评估 目前，国内外对磷酸二酯酶5（PED-5）抑制剂是否可以改善内皮功能仍有争议。Santi 等[24]发现，在对54 例有2 型糖尿病（病程＞5年）的患者随机分组后分别进行24 周的他达拉非和安慰剂治疗，结果显示在治疗结束后，他达拉非显著改善治疗组患者FMD（P=0.040）和白介素-6 水平（P＜0.001），这表明他达拉非可以改善内皮功能。然而Pattanaik 等[25]在开展他达拉非及安慰剂随机临床对照试验后发现，虽然与安慰剂组相比，经治疗后他达拉非组的勃起功能国际问卷（IIEF-5）评分及FMD数值均有改善，但经过统计学处理后发现他达拉非组和安慰剂组在IIEF-5 评分和FMD 数值上并无显著差异性。因此，需要更多高水平的临床试验来验证PDE-5 抑制剂对人体血管内皮的作用。同时研究人员也将注意力聚焦到传统中医药治疗血管内皮功能损害上。王庆等[26]将痰湿型ED 患者分成对照组和观察组，观察组采用他达拉非口服治疗，对照组采用东升扶桑饮合他达拉非治疗，治疗前，两组FMD、NO、内皮素-1（ET-1）水平比较差异无统计学意义（均P＞0.05），治疗后，两组的FMD 和NO 水平明显高于治疗前（均P＜0.05），且观察组的FMD 和NO 水平明显高于对照组（均P＜0.05），两组的ET-1 水平明显低于治疗前（P＜0.05），且观察组的ET-1 水平明显低于对照组（P＜0.05）。这提示传统中医药治疗血管内皮损伤是有效的，可能会成为预防和治疗血管内皮损伤引起的ED 有效手段之一。

4 小 结

FMD 作为目前具有较高准确性及可重复性的血管内皮功能检测手段，在临床中应用广泛。本文系统阐述了FMD 近年在方法学上的改进以及在ED 诊疗上的应用，然而为实现高准确性及重复性仍需医师依照操作指南进行规范化操作。同时，FMD 的测量结果标准各地仍有较大的差异，我国未来尚需大型的多中心临床试验来规范诊断标准，为后续FMD 在ED 诊疗中的应用提供有力的基础。