基于心肌纤维化防治心力衰竭的研究进展

刘信信 顾艳霞 蔡 璐 刘 强

心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）以心脏成纤维细胞增殖和分化、心肌细胞外基质（ECM）过度沉积后，导致间质胶原比例失调和排序紊乱，最终瘢痕形成为特点[1]。MF 是心室重构的重要环节，引起心脏结构和功能变化，是终末阶段心力衰竭的病理关键。临床常用的抗心衰药物种类繁多，各类药物在延缓和逆转心室重构方面各有所长。基于此，本文通过梳理MF 的可能发病机制，从抗MF 角度对各类抗心衰药物进行综述。

1 MF 的发病机制

MF 的发病机制尚不完全明确，而现有的研究表明，其与神经内分泌系统、多种细胞因子、血管内皮活性物质等多种因素不同程度的调节和控制有关。

1.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）RAAS的过度激活在促炎和促纤维化过程中起着核心作用，是心脏重塑的关键生理病理特征之一，其中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮是发挥作用的两个效应因子。研究表明，AngⅡ可促进心脏成纤维细胞或直接作用于心肌细胞产生白细胞介素（IL）-6，IL-6 可诱导转化生长因子β（TGF-β）及Smad3 磷酸化，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，从而加快MF的进程[2]。作为促纤维化因子之一，AngⅡ的作用机制一方面是通过与Ⅰ型G 蛋白偶联受体（GPCR）结合后，激活包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族在内的各种蛋白激酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的亚基、生长因子受体等来调控细胞内各种信号传导途径，促进活性氧（ROS）的产生和蛋白质的合成，增强Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白基因的表达[3]。另一方面AngⅡ可作用于细胞膜上的钙离子通道，使细胞内的钙离子增加，促进成纤维细胞的分化。体外研究显示，外源性醛固酮可能通过诱导磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、核因子-κB（NF-κB）及TGFβ/Smads 等信号通路促进大鼠心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并促进Ⅰ型、Ⅲ型胶原纤维分泌[4]。临床研究发现，原发性醛固酮增多患者相较于相同血压水平的原发性高血压患者，左心室肥厚及纤维化更明显，心血管疾病发生概率更高[5]。这是因为醛固酮通过促进肾小管重吸收，使水钠潴留致血压升高，且增强血管对儿茶酚胺的敏感性。

1.2细胞因子 心肌纤维化与TGF-β、AngⅡ、结缔组织生长因子（CTGF）、儿茶酚胺、内皮素1（ET-1）、血小板衍生生长因子（PDGF）等多种细胞因子有关，其中又以TGF-β 的信号级联反应与之关系最为密切。TGF-β 有多个亚型，但TGF-β1 最为重要，能刺激下游的信号分子Smads 蛋白磷酸化，进而导致MF，磷酸化的信号分子能增强成纤维细胞的活力，促进胶原蛋白的合成和沉积，从而引起心脏组织重塑的发生[6]。此外，TGF-β1 尚可通过调节瞬时电位（TRP）通道的通透性，导致钙离子内流增加，启动内源性细胞介导途径，促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并分泌基质蛋白。而CTGF 可通过增强TGF-β 的活性诱导MF 的发生[7]。儿茶酚胺水平的升高可直接作用心肌细胞引起心肌肥大、局部缺血和氧化应激的发生，引起心肌细胞的坏死和凋亡。ET-1和PDGF 在心肌受损后引起炎症细胞和平滑肌细胞的增殖和迁移，参与心脏重构和修复过程。

1.3血管内皮功能障碍和心血管活性物质 血管内皮细胞可表达出对不同组织具有特异性的细胞表面蛋白，内皮功能的异常及其分泌的缓激肽、ET-1、一氧化氮（NO）、前列环素I2（PGI2）、CTGF 等，影响MF进程。缓激肽具有较强的舒张血管和抑制心肌细胞、血管平滑肌细胞及成纤维细胞增殖的作用，而AngⅡ本身是一种激肽酶，能够降解缓激肽。NO 则是通过抑制成纤维细胞增殖、降低纤维连接蛋白、抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达和促进间质胶原降解，发挥拮抗AngⅡ的作用。ET-1 由内皮细胞分泌，内皮细胞功能障碍会导致血管收缩、纤维化和炎症的发生[8]。临床研究证实，ET-1 通过诱导纤维化促进心房重构，在房颤患者血浆ET-1 水平明显升高[9]。前列环素类似物能抑制成纤维细胞增殖和Ⅰ型胶原表达，其作用机制是通过抑制TGF-β/Smad 信号通路和激活前列环素受体发挥抗MF 作用[10]。

1.4基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制因子（MMPs/TIMPs）MMPs 有多种类型，其中MMP-1、-8、-13 主要降解Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白[11]。而TIMPs是MMPs 的内源性抑制剂，通过与MMPs 活性位点结合来抑制MMPs 活性，减少MMPs 降解产物堆积。此外，TIMPs 尚具有调节细胞凋亡、增殖、迁移、分化、血管生成和炎性反应的功能[11]。急性心肌损伤后，各种炎症细胞因子和促纤维化因子增加，促进成纤维细胞增殖，同时产生MMPs 和TIMPs，二者协同控制损伤部位及其周围组织的ECM 重塑和降解[12]。有研究认为，MF 的发生发展与MMPs 上调和TIMPs 下调有关，通过上调TIMP-1 的表达可改善异丙肾上腺素诱导的MF[13]。

1.5microRNAs microRNAs 种类繁多，作用机制复杂，可能是通过对成纤维细胞增殖分化、胶原沉积和炎性因子分泌等过程的调节，参与MF 的发生发展。其中miR-21、miR-34a、miR-208a、miR-433 和miR-503 等具有促进MF 作用，而抑制MF 的microRNAs主要有miR-1、miR-24、miR-29、miR-30、miR-133a和miR-590 等[14]。各种microRNAs 在MF 过程中作用不同，其作用机制有待进一步研究。

1.6免疫炎症反应和氧化应激 越来越多证据显示，免疫炎症反应在MF 的过程中发挥重要作用。由固有免疫系统和获得性免疫系统介导的炎症级联反应是MF 常见的机制之一，大量炎性细胞和免疫细胞聚集到损伤部位，产生和分泌的干扰素-γ（IFNγ）、IL-6 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等多种炎症因子和趋化因子通过激活心肌成纤维细胞，致胶原代谢异常，心肌细胞变性、坏死[15]。研究表明，ROS 可以通过激活NF-κB 信号通路，使下游IFN-γ、IL-6 等炎性因子表达增加，造成组织损伤[16]。此外，ROS 可直接作用于心肌成纤维细胞，诱导其分化和增殖，或间接参与细胞因子、生长因子和AngⅡ等对心肌成纤维细胞功能和ECM 代谢的影响过程。

1.7其他 有文献报道，内脏脂肪组织通过分泌脂肪细胞因子参与MF 的发生发展，其作用机制可能是通过激活一定的信号通路、改变动作电位形态及离子的分布或是通过炎症反应，参与促纤维化和抑纤维化的复杂调节网络[17]。有研究表明，甲状腺激素（TH）可能通过激活TH 受体促进MF 的发生发展，也可以通过激活MMP-1 的活性来加速Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的降解[18]。也有研究表明，TH 通过直接或间接激活RAS 系统，促进MF 的发生发展[19]。

2 心衰的防治

心排血量减少及神经内分泌系统过度激活致水钠潴留，是心衰发生发展的重要病理生理基础，可导致心脏功能和心脏重构进一步恶化，引起肾脏及其他器官的损伤。抗心衰药物通过纠正神经体液机制的异常激活，调节细胞因子、血管内皮活性物质，抑制炎症反应等，来延缓和逆转心脏重构，达到不仅从血液动力学改善症状的效果，同时改善生物学预后的目的。

2.1原抗心衰药物 既往临床用药提出，血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEΙ）/Ang Ⅱ受体拮抗药（ARB）、醛固酮受体拮抗药及β 肾上腺素受体阻滞剂（βB）为治疗心衰的“金三角”药物。ACEΙ 发挥血流动力学效应的基础与拮抗AngⅡ的生成有关。此外，ACEΙ 治疗心衰的作用机制还有降低交感神经活性、降低外周血管阻力从而减轻心脏后负荷等。ARB 可以直接阻断AngⅡ与受体结合，阻碍各种信号通路激活，抑制胶原合成，还可通过调控多种细胞因子、平衡MMPs 和TIMPs 比例、干预血管内皮活性物质等多个环节延缓和逆转心脏重构。醛固酮药可以有效抑制水钠潴留引起的血压升高，减轻心脏负荷，防止成纤维细胞增殖及胶原蛋白合成，从而缓解心衰症状。βB 则是通过抑制交感神经兴奋性，降低周围血管循环阻力，减轻心脏负荷，同时可抑制去甲状腺素作用，减轻心肌过度氧化程度，降低细胞增生与肥厚发生率，保护心肌细胞，减少其凋亡。联用金三角药物治疗慢性心衰明显改善心脏功能，减少心衰所致的炎症反应，心脏重构得以改善。2019 年中国心衰指南指出，根据病情应尽早、小剂量、逐渐目标剂量或最大耐受剂量地使用ACEⅠ/AngⅡ、βB[20]。

其他的抗心衰药物有洋地黄类、伊伐布雷定等。洋地黄类药物是Na+/K+-ATP 酶抑制剂，目前认为其治疗心衰的作用机制可能与抑制神经内分泌系统过度激活有关。伊伐布雷定能特异性地降低窦房结冲动发放频率，通过降低心率使心肌氧耗下降，又能改善冠脉灌注，但对于其改善心室重构的作用机制，还有待进一步临床研究。

2.2新型抗心衰药物

2.2.1血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）ARNI 是血管紧张素受体-脑啡肽酶的双重抑制机制，沙库巴曲缬沙坦是目前已经应用于临床的唯一一种ARNI。脑啡肽酶是一种金属内肽酶，它能降解多种不同底物如钠尿肽、内皮素、P 物质、缓激肽等，从而降低其血清水平。而沙库巴曲的活性代谢产物能够抑制脑啡肽酶活性，减少钠尿肽等物质分解，同时缬沙坦阻断AngⅡ与受体结合，抑制RASS 活性[21]。可见沙库巴曲缬沙坦通过双重机制抑制胶原蛋白产生、心脏成纤维细胞形成和转化，有效改善心功能。比较依那普利与沙库巴曲缬沙坦对NYHA 心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级且射血分数（LVEF）≤35%的心衰患者的疗效，随访27 个月的PARADIGM-HF 试验结果证实，沙库巴曲缬沙坦组主要和次要终点风险均显著降低[22]。2019 年欧洲心衰专家共识提出，对于因新发心衰住院或失代偿性慢性心衰住院的患者，可以起始使用沙库巴曲缬沙坦，无须经ACEI 再转换成沙库巴曲缬沙坦[23]。

2.2.2钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂SGLT-2 抑制剂是一种独立于胰岛素作用机制外的新型口服降糖药物，作用于近曲小管，减少原尿中葡萄糖的重吸收，包括达格列净、恩格列净等。除具备调节血糖的作用外，SGLT-2 抑制剂可减轻酮症，并有抗细胞肥大、抗细胞纤维化、抑制炎症反应和抗雌激素的特性[24]。有关心肌梗死后大鼠模型的实验数据表明，达格列净通过增加M2 巨噬细胞活化，抑制心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞转化和抑制胶原蛋白生成[25]。而另一项研究显示，恩格列净可显著降低TGF-β1 诱导的心肌成纤维细胞激活，并减轻细胞介导的ECM重塑[26]。EMPEROR-Reduced 研究恩格列净在NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤40%的心衰患者中的抗心衰作用，随访16 个月的结果显示，恩格列净使主要终点心血管死亡或心衰恶化降低25%，心衰住院降低30%，无论是否合并糖尿病的心衰患者均受益[27]。可见SGLT-2 抑制剂在心衰患者中可以取得良好的疗效，增加了后续心衰指南标准治疗的用药范围。

2.2.3可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂 sGC 是一种信号转导酶，与内源性一氧化氮（NO）结合后，可将三磷酸鸟苷转化为第二信使环磷酸鸟苷（cGMP），调节平滑肌收缩和舒张，其代表药物为利奥西呱和维利西呱。sGC 激活剂通过直接激动sGC和提高心肌细胞对NO 敏感性的双重作用机制，增强NO-sGC-cGMP 通路，从而延缓心脏重构、改善血管功能。通过利奥西呱刺激主动脉缩窄引起的心衰模型，结果证实利奥西呱可以改善心衰和逆转病理性心脏重塑，其作用机制可能与改变心肌基因表达并减轻MF 有关[28]。VICTORIA 试验评估维利西呱治疗LVEF＜45%的心衰患者的有效性和安全性，平均试验周期10.8 个月，结果显示维利西呱组患者全因死亡或因心力衰竭住院的复合终点事件发生率低于安慰剂组[29]。

2.3中药 枸杞多糖具有清除自由基、增加氧化酶活性、减少氧化应激反应等功能，有研究表明枸杞多糖可改善慢性心衰大鼠的心功能，抑制心肌细胞损伤，其作用机制可能与下调TGF-β1/Smads 通路活性进而减少心肌组织纤维蛋白沉积有关[30]。有研究探讨丹参酮ⅡA 改善心衰大鼠MF 的机制，结果发现注射丹参酮ⅡA 可抑制心衰大鼠心肌NADPH 氧化酶活性，增强心肌超氧化物歧化酶活力，迅速清除氧自由基，并抑制脂质过氧化反应[31]。

3 讨论

MF 与心衰有着密切关系，是心衰发生发展的病理关键。目前有关MF 的基础和临床研究已取得较多的成果，但MF 的病理类型、发病机制与心衰的发展过程及预后之间的关系仍需进一步明确。心衰的治疗强调个体化策略，应当从保护心肌和逆转心室重构双重角度出发，往往多药联用。抗心衰药物通过抑制神经内分泌系统的过度激活等途径，直接或间接抑制MF 进展，从而延缓和逆转心室重构，使心衰患者的症状和预后得以改善。新型抗心衰药物的问世，更是为心衰的治疗提供了新的选择。但新时代环境下抗心衰药物的用药选择，如何发挥治疗的最优化，仍需进一步研究。