熊去氧胆酸预防减肥手术后胆囊结石形成的应用研究进展

吉吉伍迁 综述，孙 敏 审校

(昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科三病区，云南 昆明 650101)

肥胖症在全世界范围内日益流行，对人类健康和社会经济产生了重大影响[1]。2014年国际肥胖和代谢紊乱外科联合会(IFSO)对全球范围行减肥手术情况调查结果发现，2014年全球共724 242例肥胖患者行减肥手术[2]。然而，2013年全球行减肥手术患者仅为468 609例[3]，仅1年时间行减肥手术患者数量增加近1倍。多项研究显示，减肥手术增加术后发生胆囊结石风险[4-5]。目前，对于肥胖患者进行减肥手术后发生胆囊结石的预防和治疗仍存在争议。近年来，熊去氧胆酸在预防减肥手术后胆囊结石形成的研究已成为研究热点，本文就减肥手术后胆囊结石形成风险、危险因素及应用熊去氧胆酸预防胆囊结石形成研究进展进行综述。

1 减肥手术后胆囊结石的形成

1.1减肥手术后胆囊形成的风险 有研究结果显示，减肥手术后胆囊结石的发生率为47.9%，有症状胆囊结石的发生率为22.9%，明显高于一般人群胆囊结石发生率[6]。HASAN等[7]在对102例因肥胖行袖状胃切除术患者进行研究后发现，术后12个月，有27.5%的术前无胆囊结石的患者新发胆囊结石。另一项对176例行减肥手术患者经过12个月随访后，发现65例(36.9%)患者出现胆囊结石[8]。超过20%的减肥手术前无症状胆囊结石患者术后出现症状[9]。ALTIERI等[10]对分别行腹腔镜下可调节胃绑带术、胃旁路术、袖状胃切除术的36 947例患者随访5年后发现,3 087例患者行胆囊切除术，随访期间发生症状性胆囊结石是手术的主要原因。分析以上研究结果，可以发现减肥手术可以增加患者术后发生胆囊结石的风险，增加无症状胆囊结石患者减肥手术后转变为症状性胆囊结石的风险，不同的减肥手术方式均能增加患者术后发生胆囊结石风险。

1.2减肥手术后胆囊结石形成的危险因素

1.2.1快速体重下降导致胆囊结石形成 ALSAIF等[11]对711例行腹腔镜袖状胃切除术的患者进行回顾性队列研究，其研究结果显示，术后发生症状性胆结石的患者占3.5%，有症状的胆囊结石患者在术后6个月和12个月时的体重减轻率分别为(28.94±4.89)%和(38.51±6.84)%，显著高于同期无症状性胆囊结石患者的体重减轻率[分别为(24.41±6.60)%和(32.29±10.28)%，P=0.012)]。LI等[12]研究结果显示，减肥手术后体重下降超过25%会增加术后患胆囊结石风险。COUPAYE等[13]研究结果则显示，减肥手术后6个月内体重下降超过30 kg是术后新发胆囊结石的危险因素。因此，快速体重下降促进减肥手术后胆囊结石的形成，其可能原因是体重快速下降使得胆汁中胆固醇过饱和，超过胆盐和磷脂的溶解能力，胆固醇结晶聚集形成胆囊结石[11,14]。

部分研究者持有不同观点。MANATSATHIT等[6]对96例行袖状胃切除术的患者回顾性分析结果显示，术后新发胆囊结石患者与无胆囊结石患者比较，无论是术后早期(30±100 d)还是晚期(200 d)，术后胆囊结石形成与体重下降值和下降速度均无相关。GUZMN等[8]研究显示，体重快速下降未增加减肥手术后新发胆囊结石风险。

1.2.2胃手术导致胆囊结石形成 多项研究结果显示，减肥手术中胃旁路术、袖状胃切除术和可调节胃绑带术等各种手术方式均增加术后胆囊结石形成的风险，其中胃旁路术后胆囊结石发生率明显高于其他术式[11-13]。究其原因，除了减肥手术后体重快速下降外，可能是因为胃旁路手术更容易损伤迷走神经，胆囊收缩素的释放受到抑制，导致胆囊收缩无力和Oddis括约肌张力增加，使胆汁排泄困难，同时胃部分切除使得食物消化所需胆汁减少，胆固醇过饱和促进胆囊结石的形成[11,15]。一项针对远端胃切除术后胆囊结石形成相关因素的荟萃分析结果显示，消化道重建和迷走神经切除与胃远端切除术后胆囊结石的形成密切相关[16]。胃手术中切除迷走神经，术后胆囊结石发生率明显升高，然而保留迷走神经干的腹腔支有助于预防胆囊结石的形成[17]。因此，减肥手术中胃部手术时损伤迷走神经和消化道重建可能是术后发生胆囊结石的危险因素。 然而，有部分研究得到不同的结果。MELMER等[18]研究结果显示，行袖状胃切除术和可调节胃绑带术的患者术后胆囊结石发生率和手术切除率明显高于胃旁路术的患者。MOON等[19]的研究则发现袖状胃切除和胃旁路术患者的术后发生症状性胆囊结石风险无差异。多项研究表明行可调节胃绑带术的患者术后发生胆囊结石风险最小[11,18-19]。

2 熊去氧胆酸预防减肥手术后胆囊结石形成

胆囊结石中超过80%的患者是胆固醇结石，而胆固醇结石形成是胆固醇、胆盐、磷脂比例失调，胆固醇过饱和聚集形成的[20]。因此，降低胆汁胆固醇是药物治疗胆固醇结石的核心目标。熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸能使胆汁中胆固醇从过饱和状态向非饱和状态转变，促进胆固醇晶体和胆结石的溶解，抑制肠道吸收胆固醇同时抑制胆道分泌胆固醇[21]，其有效性治疗周期要求为6～12个月，但是因为鹅去氧胆酸与低密度脂蛋白、转氨酶升高及腹泻相关明显，所以在预防胆囊结石形成的药物选择上熊去氧胆酸得到更多应用[22]。

2.1有效性 ADAMS等[23]对75例减肥手术患者进行前瞻性随机对照研究,治疗组袖状胃切除术后持续应用6个月熊去氧胆酸(每天2次，口服300 mg)，结果显示，术后未治疗组胆囊结石发生率为应用治疗组的近4倍。SEN等[24]在对717例行袖状胃切除患者前瞻性研究中发现，袖状胃切除术后每天口服熊去氧胆酸500 mg，持续治疗6个月后患者胆囊结石发生率为10.5%，而未接受治疗组则为37.5%。另一项在埃及进行的回顾性研究发现，袖状胃切除术后口服熊去氧胆酸治疗6个月，结石形成的发生率从5%降至0[25]。研究显示，胃手术每天口服600 mg熊去氧胆酸持续6个月，实验组及对照组结石发生率分别为4.2%和25.2%，说明口服熊去氧胆酸的患者胆囊结石发生率明显降低[26]。这表明减肥手术后应用熊去氧胆酸能有效预防术后胆囊结石的形成，大幅降低术后胆囊结石发生率。MAGOULIOTIS等[21]在对8项高质量研究进行荟萃分析后发现，行胃旁路术的患者术后应用熊去氧胆酸组与对照组相比，新发胆囊结石风险下降56%～85%；行袖状胃切除术的患者术后应用熊去氧胆酸组与对照组相比，新发胆囊结石风险下降61%～69%；行可调节胃绑带术的患者术后应用熊去氧胆酸组与对照组相比，新发胆囊结石风险下降62%～83%。因此，不同的减肥手术方式术后应用熊去氧胆酸均能降低胆囊结石发生率，降低术后发生胆囊结石风险。既往研究表明，减肥手术前无症状胆囊结石患者，术后超过20%的患者发生症状性胆囊结石[9]。然而，无症状胆囊结石患者减肥手术后接受熊去氧胆酸治疗6个月，96.8%的患者未出现症状[27]。这表明熊去氧胆酸对于术前无症状性胆囊结石患者具有预防其术后转变为症状性胆囊结石的作用。

2.2治疗剂量和时间 研究发现，减肥手术后每天口服熊去氧胆酸500～600 mg和1 000～1 200 mg均能明显降低术后胆囊结石发生率；同时患者每天口服2次250 mg和一次性服用500 mg熊去氧胆酸相比，术后胆囊结石发生率无明显差异[21]。COUPAYE等[28]研究结果显示，袖状胃切除术后患者每天服用熊去氧胆酸500 mg能有效降低术后胆囊结石发生率，然而，胃旁路术的患者则每天需1 000 mg熊去氧胆酸才能更有效地降低胆囊结石发生率。然而，也有文献报道胃旁路术后每天口服600 mg熊去氧胆酸能有效降低术后胆囊结石形成风险[26]。这可能是2种手术方案术后胆汁成分比例失调程度差异引起的结果。多项研究显示，减肥手术后口服熊去氧胆酸6个月以上均能有效降低术后胆囊结石形成风险[21,29]。

2.3安全性 荟萃分析结果显示，减肥手术后服用熊去氧胆酸的少部分患者出现便秘、恶心和呕吐症状，但无严重的不良反应和死亡病例出现[21,29]。LEE等[30]在对516例胃癌术后患者应用熊去氧胆酸预防胆囊结石研究后发现，分别有0.8%、0.6%的患者服药期间有恶心、皮肤皮疹的症状，然而，在亚组分析中发现该症状与是否服用熊去氧胆酸无关。同时，减肥手术后应用熊去氧胆酸能明显降低胆囊切除率[21,29]。因此，减肥手术后应用熊去氧胆酸是安全的。

2.4治疗依从性 研究发现，减肥手术后服用熊去氧胆酸过程中良好的依从性能降低术后胆囊结石形成风险[23]。SAKRAN等[31]在对209例患者应用熊去氧胆酸预防减肥手术后胆囊结石形成的随机对照研究后结果显示，最终能顺利完成实验的仅为92例患者。其他多项研究提示减肥手术后口服熊去氧胆酸依从性差[21,23]。由于熊去氧胆酸需长时间口服才能起到预防作用，并且出现药物不良反应的患者极少，所以服药治疗时间可能是影响依从性的重要因素。研究显示，相比于术后每天口服600 mg熊去氧胆酸，每天分2次口服300 mg更能提高患者依从性；当每天服用熊去氧胆酸剂量超过1 000 mg时，患者的依从性明显降低[21]。这提示熊去氧胆酸每天分2次口服可能更有效地预防术后胆囊结石的形成；当剂量过大时可能引起患者不适症状而降低患者依从性，从而影响预防术后发生胆囊结石的效果。

由此可知，减肥手术后患者持续6个月口服熊去氧胆酸预防术后胆囊结石形成效果明确，进而降低减肥手术后胆囊切除率，且安全性良好。

有部分研究者提出不同的观点。DAKOUR等[32]在对361例袖状胃切除术后患者的队列研究后发现，手术后胆囊结石症的发生率为7.5%[32]。另外一项研究显示，减肥手术后胆囊结石发生率为4.7%[33]。因此，部分研究者认为减肥手术后胆囊结石发生率较低，同时熊去氧胆酸对除胆固醇外其他类型胆囊结石的预防效果不佳，故术后无须用熊去氧胆酸等预防措施来预防胆囊结石形成，甚至术后无须常规行B超检查随访[32]。

3 预防性胆囊切除术

既往开放减肥手术时期，术中预防性胆囊切除是得到多数研究支持的[34-35]。研究者认为预防性胆囊切除可以避免术后二次住院行胆囊切除和减轻经济负担[35]。然而，近期研究发现，预防性胆囊切除手术虽然安全，但术后并发症发生和再次住院干预治疗风险更高、延长手术时间和住院时间，甚至增加术后患者死亡风险[29]。WORNI等[36]在对全美国2001—2008年减肥手术中预防性胆囊切除患者回顾性研究后发现，预防性胆囊切除与较高的术后早期并发症发生率、住院死亡率和较长的住院时间有关。另一项研究发现，袖状胃切除术前无症状性胆囊结石患者的术后发病风险与健康人群胆囊结石发病风险非常接近，术后应用熊去氧胆酸预防治疗能显著降低症状性胆囊结石发生率[9]。因此，除非减肥手术前有症状性胆囊结石，不然对于减肥手术前无症状性胆囊结石患者，不建议常规行预防性胆囊切除术[29]。

4 结 语

减肥手术后胆囊结石形成风险高，术后快速体重下降和胃手术是术后胆囊结石形成的主要危险因素。减肥手术后应用熊去氧胆酸预防术后发生胆囊结石效果显著，对依从性良好的患者可能具有更好的预防效果，且安全性良好。由于熊去氧胆酸预防术后发生胆囊结石效果显著，不推荐减肥手术中行预防性胆囊切除术，建议减肥手术后每天常规口服熊去氧胆酸500 mg持续6个月以预防术后胆囊结石形成。