MRI技术在免疫检查点抑制剂相关心肌炎检查中的应用

彭韵朴 周珏珉

四川省遂宁市中心医院 629000

免疫检查点是一类免疫抑制性分子， 如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白T(PD-1)等，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。基于免疫检查点抑制剂(ICI)的免疫疗法通过共抑制或共刺激信号等一系列途径调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞，彻底改变了癌症的治疗方式，但也随之出现了几乎影响所有器官的免疫相关不良反应(irAEs)，约20%的病例非常严重甚至危及生命[1-2]，其中包括严重的心脏毒性，最常见是心肌炎，真实发生率尚不清楚，但致死率高，早期诊断对其治疗非常关键。目前还没有监测或早期检测心脏irAE的指南，心脏磁共振成像(CMR)俗称心脏MRI，是一种评估心血管系统的功能与结构的非侵入式医学成像技术，是诊断ICI相关心肌炎的有效手段，下面对CMR在ICI相关心肌病中的应用进行综述。

1 ICI相关心肌炎的临床表现与诊断

ICI相关心肌炎的发病率约为1.33%，真实发病率可能更高，可在首次用药1个月内出现，联合治疗的发病率更高，近年来相关病例报道呈上升趋势。ICI相关心肌炎主要表现为非特异性临床症状，如疲劳、乏力等，也可出现胸痛、心悸、气促、肺水肿、下肢浮肿甚至猝死等心血管疾病症状。有些ICI联合治疗患者会出现Tako-Tsubo综合征样心脏毒性反应。ICI相关心肌炎患者并发其他irAEs的发生率差异较大，目前尚未确定ICI相关心肌炎其他irAEs的危险因素。

肌钙蛋白为心肌炎诊断和预后评价的临床标志物，是否升高取决于肌钙蛋白的检测时间，缺乏特异性。肌钙蛋白升高对ICI相关心肌炎的敏感性尚不清楚。对42例ICI相关心肌炎患者进行回顾性研究发现，3例确诊为自身免疫性心肌炎伴淋巴细胞浸润的患者的肌钙蛋白未升高[3]。ICI相关心肌炎的心电图(ECG)呈高度多样性，包括非特异性ST段和T波改变，ST段升高、一度和二度房室传导阻滞和心脏完全性传导阻滞等。ICI相关心肌炎的超声心动图(ECHO)呈多样性，从正常的左室射血分数(LVEF)到LVEF轻度或严重降低、双心室射血分数降低和局部室壁运动异常。在35名来自8个不同地点的多中心ICI相关心肌炎患者中，51%的LVEF正常[4]。心内膜心肌组织活检(EMB)是诊断心肌炎的“金标准”，但目前尚无EMB诊断ICI相关心肌炎的指南。EMB是非定位活检，可能会出现取样错误导致假阴性结果，而不能最终排除心肌炎，如病毒性心肌炎片状病变。EMB为一种侵入性手术，并发症发生率为6%，其中0.1%～0.5%为严重并发症，在ICI出现之前，仅限用于严重心力衰竭、危险性心律失常和血流动力学损害的患者，目前尚未确定EMB对ICI相关心肌炎的敏感性和特异性，因此不是理想的早期诊断工具。

2 CMR在ICI相关心肌炎诊断中的作用

鉴于临床表现多样性、心脏生物标志物和心电图改变的非特异性、超声心动图的多样性以及EMB适用范围有限，ICI相关心肌炎的诊断比较困难，亟待一种无创性、准确诊断工具。CMR是一种运用磁共振成像技术诊断心脏及大血管疾病的方法，能够全面评估双心室功能、局部功能以及炎症和纤维化的组织特征。此外，CMR可避免电离辐射、碘造影剂或放射性同位素对人体的不良影响，不受患者身体习惯的限制，并产生高空间和时间分辨率的图像。

2009年，国际共识组织提出了CMR疑似心肌炎诊断标准，即路易斯湖标准，将反应心肌水肿的T2加权成像、早期钆增强成像(EGE)和延迟钆增强(LGE)纳入诊断标准，推荐符合以下2项以上可诊断为心肌炎：(1)T2加权成像中局灶性或弥散性心肌SI增强(心肌与骨骼肌SI比值≥2.0)；(2)钆增强的T1加权显像中，心肌整体EGE率比值增加(心肌与骨骼肌整体SI增强率比值≥4.0或心肌增强绝对值≥45%)；(3)在非缺血区域，钆增强的T1加权显像中至少有一处局灶LGE。其总敏感性为68%，特异性为91%，诊断准确率为78%[4]。2018年，美国心脏病学会杂志(JACC)专家小组为路易斯湖标准的更新制定了共识，包括选择使用mapping技术，为心脏组织特征提供了更强有力的证据，有望进一步提高CMR对心肌炎症检测的准确性。

2.1 心脏结构和功能分析 CMR是准确评估左心室和右心室收缩功能的金标准，具有高空间分辨率，无几何假设或身体习惯的限制；采用稳态自由进动序列(SSFP)电影成像技术，能够清晰地显示心肌和血池；利用ECG门控和屏气扫描技术，获得覆盖从心室底部到心尖的垂直于左室长轴的连续SPFF短轴层(SAS)，层厚为6～10mm。采用辛普森(Simpson’s)总和法处理软件，自动或半自动测定舒张末期容积、收缩末期容积和射血分数。另外，标准的两室、三室和四室长轴视图也可提供左、右心室的结构和区域功能信息。通过CMR获得的功能和容积数据具有高度的可重复性，且重复测量时具有较低的变异性。

CMR可以通过心内膜和心外膜轮廓的SAS电影成像准确地测量左室肌重。由于乳头肌约占LV肌重的9%，乳头肌和小梁可以包括或排除在LV肌重中。目前尚无有关ICI相关心肌炎患者左室重量变化的公开数据。一般而言，心肌炎患者的左室重量会出现短暂下降，而厚度会增加，还需要进一步研究ICI相关心肌炎患者左室重量的变化情况。

2.2 心肌炎症评估 CMR的T2加权成像是一种非对比组织表征技术，能够提供局灶或整体心肌含水量增加情况的信息。炎症状态下，心肌T2弛豫时间因含水量增加而延长，从而使T2加权图像的信号增强。T2加权成像信号增强对心肌水肿具有高度敏感性，原路易斯湖标准以及更新后的标准均将其作为心肌炎诊断标准。因此，认为ICI相关心肌炎患者的T2加权成像也应该会出现高强信号。由于传统T2加权成像使用双反转或三反转恢复自旋回波序列，对增强信号的定性评估需要与正常心肌进行对照，因而在弥漫性病变如心肌炎特别是ICI相关的心肌炎中应用受限。T2心肌与骨骼肌肉比率(T2ratio)>1.9对于心肌水肿定量评估有意义。在对15例接受CMR评估的ICI相关心肌炎患者进行回顾性研究发现，12例患者的T2加权成像无显示。然而，心肌水肿T2比值定量分析发现，侧壁和间隔壁的平均值为2.2，提示弥漫性水肿[5]。

CMR引入更先进的定量方法如参数映射(parametric mapping)，敏感度更高，可为各种疾病如心肌炎、心肌铁质沉着症、淀粉样变、Anderson Fabry综合征、蒽环类药物心脏毒性等提供心肌组织定量特征。Mapping技术使心肌T1和T2弛豫值具有较高信噪比，并能计算细胞外体积(ECV)百分比。心血管磁共振学会(SCMR)关于Mapping的共识声明为其在各种临床疾病(包括心肌炎)中的应用提供了参考依据。研究证明Mapping技术对全身炎症性疾病患者的亚临床心肌炎非常敏感[6-8]。Ferrira等人研究表明，计算心肌固有T1弛豫值有助于检测急性心肌炎心肌收缩的位置、程度和类型，而无须对照[9]。由于扫描时间较短，市场上有各种商用T1mapping序列，通常使用改良的look locker inversion recover(MOLLI)以及扫描时间更短的shortened-MOLLI(ShMOLLI)。

2.3 纤维化评估 心肌炎可出现心肌炎症、充血以及心肌损伤，并伴有不同程度的坏死和纤维化。CMR可通过含钆造影剂(GBCA)心肌早期强化和延迟钆强化(LGE)成像，提供组织特征。一般情况下，GBCAs进入到细胞外间隙，而不会渗入到正常完整的心肌细胞中，可以被清除。当出现充血、细胞膜破裂或纤维化时，GBCA则会蓄积而产生强信号如LGE成像所示。服用GBCA后，T1加权自旋回波成像可以发现早期钆增强，因为心肌充血细胞外液增多，钆积聚在细胞外液中，从而使信号增加，10～15min后如果出现明显的LGE提示心肌纤维化。目前能够辨识出各种模式的急性心肌炎LGE成像，包括心肌中段至心外膜的局灶性延迟强化。同样，在ICI相关心肌炎的报告病例中，出现从心肌中部到心外膜、心外膜下和弥漫性等几种类型的LGE。对接受CMR检查的ICI相关心肌炎患者进行回顾性分析发现，75%患者的LGE图像呈非缺血模式，其中以中位心肌受累最常见。

由于GBCA可使心肌T1弛豫发生改变，因而通过参数映射技术对比研究发现心肌T1弛豫值增加。基于T1的心肌炎诊断标准主要依据传统的LGE成像、心肌T1弛豫时间增加或基于参数映射计算的EC V值。通过参数映射技术发现心肌炎患者的固有T1、T2和ECV升高。ECV是指细胞外基质容积占整个心肌组织容积的百分比，可反映导致心肌细胞外间质发生改变的疾病，增强T1mapping与平扫T1mapping相结合可以计算ECV，在心肌炎和其他心肌病(包括蒽环类药物引起的心脏毒性)中可能增加。Haaf对T1mapping和ECV进行了综述，提供了正常ECV±25%的参考值范围[10]。目前尚无ICI相关心肌炎ECV值的相关报道。但ICI相关心肌炎的组织分析提示炎症浸润，主要是白细胞浸润伴随细胞外体积增加，表明Mapping技术可能对该疾病诊断有帮助。

2.4 心肌应变显像 心肌应变为心肌从舒张末期到收缩期初始形状的变形能力，是评价心肌功能的定量参数，已应用于经胸超声心动图(TTE)，用于检测LVEF下降之前左室功能的细微变化。TTE整体纵向应变(GLS)评估已用于化疗诱导的心脏毒性的诊断和随访，并纳入筛查指南。目前有关ICI相关心肌炎TTE-GLS数据的报道非常少。LVEF正常或降低的ICI相关心肌炎患者会出现TTE-GLS降低，且主要心血管不良反应发生率增加。

TTE应变需要良好的图像质量，这取决于患者因素，包括声学窗口和供应商间的可变性。CMR评估心肌应变虽然可以克服一些患者因素，也存在技术差异。目前，CMR标记、CMR特征跟踪(CMR-FT)、激发回波与位移编码(DENSE)和应变编码(SENC)成像等都有各自的局限性。CMR-FT类似于TTE散斑跟踪方法，能够识别并跟踪图像特征，不需要额外的序列或采集，可以通过各种商用软件对电影SAS和长轴序列进行后处理计算。对乳腺癌患者进行回顾性研究发现，CMR-FT GLS与TTE GLS呈中度相关[11]。SENC成像利用磁化标签检测心肌压缩，需要单独的CMR序列，并使用专有软件(Myostrain软件、心肌解决方案、莫里斯维尔，北卡罗来纳州)进行后处理。目前正在开展SENC成像早期诊断化疗引起的心脏毒性的临床试验。CMR心肌应变信息，结合LVEF和组织特征，有可能用于ICI相关心肌炎患者的风险分层，指导高危患者早期积极治疗。

2.5 预后与监测 CMR不仅对诊断心肌炎非常有价值，还能为患者预后评估提供重要信息。LVEF和心肌应变已被用于心脏肿瘤领域，用于监测蒽环类等化疗药物的心脏毒性。然而，如各种病例报告所述，ICI相关心肌炎的LVEF可能正常或降低。最近对来自多中心的35名患者的回顾性研究发现，LVEF降低与ICI相关心肌炎引起的MACE增加无关。对接受CMR检查ICI相关心肌炎患者进行回顾性分析发现，75%的患者被诊断为ICI相关心肌炎并接受治疗，58%的患者LVEF恢复正常。Grani等人对668例疑似心肌炎患者进行了回顾性研究，中位随访时间为4.7年，LGE的存在与2倍以上的主要心血管不良事件风险相关，风险比为2.22(95%可信区间：1.47～3.35，P<0.001)[12]。Grani等人使用各种方法对心肌炎患者进行疤痕定量研究，包括2 SD、3 SD、4 SD、5 SD、6 SD和全宽半最大值(FWHM)，用全宽半最大值法对疤痕进行量化，然后进行视觉LGE评分，可以用于心肌炎患者的危险分层，并预测MACE[13]。同样，通过CMR对瘢痕进行量化可用于ICI相关心肌炎患者的危险分层。Grani等人研究表明mapping技术也可以作为一种有用的预后评估工具，研究显示心肌炎患者的ECV>35%，MACE显著增加[14]。心肌劳损在ICI相关心肌炎患者中的研究和报道尚不充分，但有可能检测到LVEF的临床前降低，并可能成为筛选和监测疑似ICI相关心肌炎患者的CMR评估的一部分。

3 小结

结合文献报道和我院的诊疗经验，ICI相关心肌炎的临床表现从轻微到致命的暴发性心肌炎，呈多样性。通常病毒性心肌炎的临床表现，如肌钙蛋白升高、心电图改变和局灶性心肌受累，并不常见于ICI相关心肌炎。尽管目前尚不清楚活检有淋巴细胞浸润而无其他阳性结果的患者发展为更严重的心肌炎的概率，但ICI相关性心肌炎患者的心脏生物标志物无升高，左室射血分数正常，心电图也无特异性改变，使诊断更具有挑战性。CMR为诊断ICI相关性心肌炎的一种综合性无创检查方法，能够评价两心室功能、局部室壁运动、是否存在心肌水肿，进行LGE检测和ECV定量，有助于提高诊断准确性，灵敏性高和特异性强，对ICI相关心肌炎患者的筛查和随访具有重要意义。