β-肾上腺素能受体在海马结构内的作用研究进展

王政铧 方开云

1 遵义医科大学，贵州省遵义市 563006； 2 贵州省人民医院麻醉科

海马结构(hippocampus formation)主要由海马体(又称Ammon’s角)、齿状回(Dentate gyrus，DG)和海马下托(Subiculum, Sub)组成，是边缘系统的重要组成部分，一直以来被认为是学习与记忆形成的关键结构。海马结构重要的功能区域是海马体的CA1区、CA3区、齿状回及下托。海马结构主要的信息来源是内嗅皮层(Entorhinal cortex，EC)，信息从内嗅皮层经穿通纤维(Perforating fibers，PP)传入齿状回，再经苔状纤维传至CA3区，CA3区通过Schaffer侧枝将信息传递至CA1区，然后传递至下托，最后由下托将信息再次传出至内嗅皮层。来源于蓝斑(Locus coeruleus，LC)的去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)，是脑内重要的神经递质，能够调节突触功能，对学习记忆有着重要作用。去甲肾上腺素作用的受体分为α-肾上腺素能受体(α-adrenergic receptor，α-AR)和β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor，β-AR)。α-AR主要调节神经元的兴奋性，而β-AR在突触信息编码上发挥非常特殊的作用，包括调节长时程增强(Long-term potentiation，LTP)、长时程抑制(Long-term depression，LTD)等突触可塑性的表现形式[1]。

1 海马结构内β-AR的分布

β-AR体属于经典的G蛋白偶联受体，主要分为β1、β2、β3亚型，在中枢神经系统主要分布β1、β2亚型，而β3亚型主要分布于齿状回颗粒下层的前体细胞亚群[2]。海马结构中，β-AR在CA1区、CA3区、齿状回及下托均有分布。齿状回的β-AR表达最多，而CA1区、CA3区分布较少，CA3区的受体密度最低。在齿状回，β-AR主要分布于颗粒细胞的突触后区域，并且在中间神经元以及胶质细胞也有分布；在CA1区和CA3区，β1和β2-AR优先表达于神经元，β2-AR主要分布在神经细胞膜和胞浆中，在胞核也有表达，而β1-AR仅在胞膜和胞浆中表达[3]。

2 β-AR在海马不同分区中的作用

β-AR在海马结构内参与多种细胞活动的调控，包括LTP、LTD的易化与稳定、尖波波纹的调节、神经前体细胞的增殖分化。在特定的疾病模型下，β-AR在海马结构内还参与促炎与抗炎效应以及小胶质细胞的激活。但由于β-AR在海马结构不同分区的分布不同，β-AR在不同分区内的功能也存在一定差异。因此，有关海马结构内β-AR的功能，需要根据不同的分区进行区分。

2.1 β-AR在CA1区及下托区调控LTP β-AR的激活可降低LTP的诱导阈值并且参与稳定LTP。高频刺激(HFS)在Schaffer侧枝-CA1突触和穿通纤维—齿状回突触诱导的LTP、学习易化性LTP需要β-AR的参与，而在苔状纤维-CA3突触中，只有学习易化性LTP依赖β-AR[4]。一项关于小鼠海马LTP的脑片实验发现[5]：β-AR的激活是稳定小鼠海马CA1区所产生的LTP所必需的，β-AR可通过激活鸟嘌呤核苷酸交换蛋白(Guanine nucleotide exchange protein，EPAC)来稳定同源突触和异源突触的LTP，并且依赖于β-AR的异源突触的LTP不依赖蛋白激酶A(Protein kinase A，PKA)。随着研究的深入，对于海马体功能的研究已经开始进行背侧海马与腹侧海马的区分。在一项研究中发现[6]：腹侧海马对β-AR依赖的细胞过程的敏感性高于背侧海马，异丙肾上腺素可降低腹侧CA1区LTP的诱导阈值，增加突触后膜的兴奋性，并且内源性的NE通过激活β-AR对腹侧CA1区的LTP有显著的稳定作用，而这两种增益均没有出现在背侧CA1区，这说明β-AR的功能在腹侧与背侧海马CA1区存在差异。

下托区域的椎体细胞可分化为规律性尖峰(RS)细胞和爆发性尖峰(BS)细胞，当使用异丙肾上腺素激活CA1区的β-AR，可靶向地引起下托区域BS细胞化学形式的LTP，但对RS细胞却无此效应[7]。

2.2 β-AR在CA3区参与记忆的巩固与提取 CA3区的β-AR密度较低，但其功能仍受到β-AR的调控。现有的研究表明：海马结构CA3区的β-AR参与恐惧记忆与空间记忆的巩固与提取：在情景恐惧记忆巩固的过程中，CA3区的β1-AR表达增加，而β2-AR则没有明显变化；在CA3区予以β1-AR阻滞剂美托洛尔或β2-AR阻滞剂ICI118551会损害长期的情景恐惧记忆和空间记忆巩固[8]。而在条件恐惧记忆的提取过程中，β-AR通过激活杏仁核和海马体CA3区的环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)而介导恐惧记忆的提取，并且该过程可被β-AR抑制剂普萘洛尔所抑制[9]。

另外，在一些关于海马神经活动外在表征的研究中，β-AR也扮演了重要角色。尖波波纹是一种海马神经元群体的放电模式，因它在脑电图捕捉到时呈现出的形状而得名，被认为支持记忆的巩固和检索[10]。大多数情况下，尖波波纹源于海马的CA3区，作为海马神经活动的外在表征在内嗅皮层和海马之间循环并将信息传递至其他脑区。在海马CA3区使用β-AR激动剂可以促进尖波波纹和LTP，从而支持NE在调节尖波波纹、突触可塑性以及巩固记忆中的作用[11]。

2.3 β-AR在齿状回参与调控LTP、LTD以及神经前体细胞的增殖分化 齿状回作为海马体内去甲肾上腺能纤维分布最密集的区域，β-AR的表达也最高，这说明其可能受到β-AR极大的调控。在齿状回，β-AR参与调控包括LTP和LDP在内的突触可塑性的表现形式。一方面，低频刺激(LFS)作用于内侧穿通纤维可诱导穿通纤维—齿状回的LTD，并且这种LTD可被广谱的β-AR拮抗剂普萘洛尔所削弱，而广谱的β-AR激动剂异丙肾上腺素可使该效应延长至超过24h[12]；另一方面，高频刺激(HPS)作用于内侧穿通纤维可诱导穿通纤维—齿状回突触的LTP，而这一效应同样被普萘洛尔所削弱，并且异丙肾上腺素同样可使该效应持续时间延长，而当HPS作用于LC，则会导致齿状回的LTP削弱[4]。另外，β-AR也参与针刺治疗相关的认知功能改变。在一项关于血管性痴呆大鼠的研究中发现[13]：针刺百会穴可增加大鼠齿状回β1-AR的表达并引起该区域LTP的表达增加，并且这种效应可被选择性的β1-AR拮抗剂阿替洛尔所阻断。

在参与调节LTP和LDP的调节之外，β-AR在齿状回还参与了神经前体细胞增殖与分化的调控。Valeria Bortolotto等人通过对成年大鼠齿状回的研究发现[14]：NE在体外能显著地促进成年海马神经前体细胞的增殖分化，并且由β1-AR的激活介导海马神经前体细胞的增殖，而β2-和β3-AR则参与促进成年海马神经前体细胞的神经元分化。

3 海马结构内的β-AR在多种疾病模型中的作用

在具有 LC 轴突变性的转基因阿尔兹海默病大鼠模型中：齿状回β-AR的功能增强会增加突触可塑性并在疾病的早期保留学习和记忆[15]。在脑缺血损伤的大鼠模型中，β1-AR受体抑制剂奈比洛尔防止了低分子量氨基酸硫醇(半胱氨酸、同型半胱氨酸和谷胱甘肽)的还原形式水平降低，保护了海马神经元[16]，而在大鼠脑缺血再灌注损伤时，β1-AR抑制剂艾司洛尔可下调大鼠海马内ERK1/2和p-ERK1/2的水平，从而减轻脑缺血再灌注损伤，改善大鼠认知功能[17]。在可卡因成瘾的模型中，背侧海马β-AR抑制剂的使用可以通过阻断记忆的再激活而防止线索诱导的药物寻找，而在随后的研究中发现：这种可卡因相关记忆的检索主要受到β1-AR的调控[18]。慢性睡眠剥夺的大鼠模型会出现空间记忆的损伤，并伴随海马齿状回的NE水平和β-AR的表达降低[19]，而β-AR激动剂可以挽救该模型中兴奋性突触后电位 (fEPSP)的损伤，从而改善大鼠的空间记忆能力。

在慢性应激的大鼠模型：β-AR参与了调节脑内IL-1β的释放，这展示了β-AR的促炎效应。但与之相反的是，在一些模型中，β-AR却有抗炎作用：在阿尔兹海默病的小鼠，选择性β1-AR激动剂扎莫洛尔的使用减轻了小鼠海马内的炎症和小胶质细胞的激活[20]，而β-AR抑制剂或β-AR受体基因缺失则会增加阿尔兹海默病小鼠的海马炎症[21]。在脓毒血症的小鼠模型，β2-AR激动剂克伦特罗可以通过抑制小鼠海马内小胶质细胞的激活，减少炎性因子的释放，增加脑源性营养因子BDNF的产生从而减轻脓毒血症小鼠焦虑样行为[22]。β-AR在不同实验背景下展现出了促炎或抗炎作用，这些研究说明：β-AR对于炎性反应的调控可能存在更复杂的机制，其最终的效应需要依据不同的具体环境来决定。因此，在不同的疾病模型中，β-AR究竟扮演何种角色，值得进一步探索。

4 小结

β-AR广泛分布于海马结构，长期以来的研究已经证实其参与海马诸多活动形式的调控。过去关于海马结构内β-AR的研究，更多的是在调节LTP、LDP等突触可塑性的表现形式。但在近年的研究中，海马结构内的β-AR在不同的疾病模型中的作用受到了越来越多的关注，如：炎性反应、小胶质细胞的调控、药物成瘾、缺血再灌注损伤等。海马结构内的β-AR在海马相关的各种疾病模型中的作用以及作用机制的研究可能为药物治疗和预防提供新的靶点。而值得注意的是，有关海马结构内β-AR功能的研究也越来越倾向于进行腹侧与背侧的区分。因此，未来在海马结构内β-AR相关的研究中，或许也应进行相应的区分。海马结构内的β-AR在学习记忆，以及不同海马相关的疾病模型中的作用都存在重要意义，继续该领域的研究将会使我们对于海马结构功能的调控得到更加全面与深入的认识，也将让我们对学习记忆机制的研究更进一步。