桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌关系的研究进展

周梦林，张燕

作者单位： 315000 宁波，宁波大学医学院（周梦林）；中国科学院宁波华美医院（张燕）

桥本甲状腺炎（HT）是一种好发于女性的常见的特异性自身免疫性甲状腺炎症，其病理特点是甲状腺组织内广泛的弥漫性淋巴细胞浸润、纤维化及实质性的萎缩。HT 起病隐匿，进展缓慢，临床表现大多为甲状腺弥漫性肿大伴颈部局部肿块及获得性甲状腺功能减低，极少数出现颈部疼痛等不适。甲状腺癌（TC）是内分泌系统中最常见的头颈部恶性肿瘤，其中最常见的病理类型是甲状腺乳头状癌（PTC），发病率约占所有TC 的90%[1]，绝大多数PTC 进展缓慢，恶性程度低，预后良好，常见于年轻女性。PTC 临床主要表现为颈部甲状腺区域出现质硬无疼痛感肿块，肿块生长较缓慢，可伴有淋巴结肿大、声音嘶哑、咯血、呼吸不畅及吞咽困难等转移症状。近年HT与PTC发病率逐年增高，HT合并PTC 的发病率也呈明显上升趋势，两者之间的关系也是医学研究的热点。本文主要就HT 合并PTC 的流行病学特征、发病机制、诊断、治疗和预后等方面做一综述。

1 流行病学特征

2010年Michels 等[2]报道普通人群中HT 的年发病率为0.3‰～1.5‰，男女比例约1∶7，这一数据主要是依据术后病理报告作出的统计结果。若依据甲状腺功能检查结果中甲状腺球蛋白抗体（TGAb）及过氧化物酶抗体（TPOAb）等结果作为诊断标准，HT的发病率显著提高，高达46‰[3]。在1955年Dailey 等[4]首次提出HT与PTC之间存在一定的相关性，认为HT 可能会诱发TC。当时临床上对于HT 合并PTC 的数量较为少见，此后随着检查技术水平的提高，两者合并的病例报道数量日益增多，一些学者通过大量回顾性研究分析后支持两者的相关性。但不同报道之间发病率差异较大，国外报道为0.5%～22.3%[5]，国内报道为12.0%～15.0%[6]。笔者认为其主要原因可能有：不同种族或不同地区之间存在不同的发病率差异；其次PTC肿块周围局灶性淋巴结反应误诊为HT合并PTC，或者遗漏了一些HT伴发的微小癌灶或隐匿癌。目前研究的争论点在于HT 与PTC 的发生是否具有一定的相关性，而大量的文献陆续报道两者发病有一定的相关性。2017年Resende 等[7]对多个国家调查结果进行荟萃分析，在5 312例HT 患者中有9.03%伴有PTC，而对于31 708例正常人群的PTC 发生率约7.05%，其结果差异有统计学意义（P ＜0.05），HT 组PTC 癌变率高于非HT 组；同时女性HT患PTC的发生率高于男性（2.9 倍）。该研究也发现在11 155例PTC 患者中HT 的发病率为18.9%，而正常人群HT 发病率为8.23%，PTC 患者并发HT 的比例明显高于正常人群（P＜0.05）；且女性PTC患者伴发HT是男性的4.8 倍。有大量回顾性文献表明，对比甲状腺其他类型的疾病，HT 伴发PTC的比例相对较高。有学者报道，HT 并发PTC的发生率为40.5%，而良性结节伴发PTC的发生率为21%，其他类型TC伴发PTC 的发生率7.9%，三者差异有统计学意义（P ＜0.05）[8-9]；这表明HT 伴发PTC的比例明显高于甲状腺良性疾病及其他类型TC。同时对PTC 患者手术后的病理学检查结果进行回顾性分析，发现PTC 合并HT 的发生率相对较高。

2 发病机制

目前关于HT合并PTC的发病机制并不明确，从发病机制方面阐述，两者的相互关系主要流行的说法有以下三种学说。

2.1 癌前病变学说 作为一种自身免疫性炎性疾病，HT可能是PTC的癌前病变。在多种因素的作用下，机体对甲状腺组织失去免疫耐受，导致自身抗原的暴露，诱导炎症细胞浸润，通过长期慢性炎症浸润的刺激，诱导甲状腺滤泡细胞发生分子基因改变，从而通过炎症致癌的机制介导癌变的发生。HT 和PTC 存在共同的分子基因改变，包括RET/PTC重排、磷脂酰肌醇3-羟基激酶（PI3K）/AKT通路异常激活、细胞角蛋白19（CK19）异常高表达及BRAF V600E 基因突变等。

2.1.1 RET 基因 位于第10 号染色体的原癌基因，编码跨膜受体酪氨酸蛋白激酶。RET 基因中酪氨酸激酶编码区与其他多种异源基因的5'-末端融合，形成RET/PTC 嵌合基因，激活其编码的酪氨酸激酶，异常激活下游RET/PTC-RASBRAF 信号通路，从而启动了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应。MAPK通路参与细胞的生长、增殖、迁移和分化调节[10]，细胞异常增殖分化进而诱导癌变的发生。RET/PTC 基因重排几乎只存在于PTC 中，是PTC 的分子标志物，同时也存在于部分HT 的不典型结节的滤泡细胞中，可能RET/PTC 重排的发生是炎症或肿瘤进展的早期改变[11]，这提示其可能与两者之间的相关性机制有关。

2.1.2 PI3K/AKT PI3K/AKT 是一种能被多种细胞外信号激活的广泛分布的脂质蛋白激酶[12]。当受到如生长因子、细胞因子及激素等细胞外信号刺激后，PI3K 被激活，导致AKT 磷酸化，PI3K/AKT 通路异常激活，磷酸化的蛋白激酶B（p-Akt）传递抑制促凋亡信号，同时促进细胞增殖，最终导致癌变的发生[13]。P13K/AKT通路激活增加与多种肿瘤的发生关系密切，如甲状腺癌、直肠癌及卵巢癌。同时在HT、PTC、HT 合并PTC 的乳头状癌细胞中可出现PI3K/AKT信号通路的高表达，而在正常甲状腺组织中未见其表达[14]，且对比单纯性PTC，PTC合并HT 的PI3K/AKT 通路表达呈较高水平，可能因为HT 的慢性炎症导致PI3K/AKT通路激活增加。这提示P13K/AKT 通路可能在HT 合并PTC 这两种密切相关的疾病中起重要作用。

2.1.3 CK19 CK19 是由KRT19 基因编码的一种低分子量细胞角蛋白，主要作用是维持细胞的完整性，参与信号传递及细胞凋亡。在PTC 中CK19 通常呈特异性高水平表达，是诊断PTC 的良好肿瘤标志物，而在正常甲状腺组织或其他甲状疾病中大部分处于沉默状态或局部表达[15]，但在HT 内淋巴细胞浸润周围甲状腺滤泡上皮细胞同样呈阳性。这提示HT出现不典型细胞伴CK19 高表达时可作为PTC 的癌前病变[16]。在HT 的长期慢性炎症刺激下，部分甲状腺滤泡上皮可能会出现增生、再生、嗜酸细胞化生和不典型增生，并最终导致PTC 的发生。

2.1.4 BRAF V600E 基因 BRAF 基因是编码B型有丝分裂原激活的蛋白依赖性激酶的RAF 基因家族成员中的原癌基因，最常见的突变类型是 BRAF V600E，导 致 RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK 信号转导通路持续激活，促进细胞的生长、增殖和分化，在PTC 的发生、生长及进展中发挥着重要作用[17]。BRAF V600E 突变在PTC 中的发生率高达60.6%[18]，同时也有研究表明BRAF V600E 与PTC 临床病理特征的侵袭性、淋巴结转移、腺外侵犯及复发有密切相关性[19]，PTC 伴BRAF V600E 的患者会出现更高的侵袭性和较差的预后，故BRAF V600E 可作为预测PTC 预后的重要分子标志物。有研究发现在HT 中也存在BRAF V600E 基因突变[20]，但其他甲状腺病变的BRAF V600E基因突变发生率极低。这提示HT 与PTC 存在着共同的BRAF V600E 分子学发病机制，说明BRAF V600E 基因突变可能促进HT 向PTC 转化，HT 可能是PTC 的癌前病变阶段。

2.2 免疫学说 HT的自身免疫作用导致体内出现大量TPOAb 及TgAb 等自身抗体，随之大量淋巴细胞浸润及甲状腺滤泡细胞破坏。有文献报道在HT 合并PTC 病理组织中发现淋巴细胞浸润重的甲状腺间质部位更容易发生癌变，而且在癌变部位发现大量的树突状细胞（DC）浸润[21-22]。这提示PTC 的发生可能与HT 淋巴细胞介导的免疫反应相关，免疫反应作用的增强可能在HT 向PTC转化中发挥着重要作用。目前，有学者认为HT的发病机制最开始于对TPO及Tg 等特异性抗原的识别，以及伴随着DC 等抗原呈递细胞的浸润。DC 对特异性抗原进行加工并将抗原的信息呈递给CD8+T 杀伤细胞，致使其活化后形成细胞毒性T 淋巴细胞（CTL），通过其细胞毒性作用造成免疫杀伤，而使得甲状腺细胞死亡，后续甲状腺特异性免疫应答反应增强，淋巴结细胞广泛浸润，机体的免疫监视功能减弱或免疫豁免，随之甲状腺滤泡上皮出现不能抑制的增殖异常，易导致原癌基因发生突变，HT 出现癌变[23]。同时DC 诱导化为CD4+T 辅助细胞分化为Th1 细胞，产生Th细胞失衡现象，Th1 细胞通过释放趋化因子和细胞因子，促进炎症的发生[24]；从而促进免疫疾病的出现，而Th2 细胞的作用是抑制免疫疾病的出现，Th1 细胞数量增加，超过Th2 细胞，这两种细胞比例出现失衡，最终导致免疫疾病HT 的发生[25]。同时，在PTC 中DC 通过诱导CD4+T 细胞异常分化来介导PTC 的免疫逃逸，促进肿瘤的进展[26]。DCs 通过呈递抗原作用诱导自身免疫，导致HT 的发生，随着自身免疫作用的增强，导致原癌基因发生突变和CD4+T的异常分化，最终使得HT发生癌变。这一系列过程提示DCs 在HT 发生癌变过程中起重要作用。

调节性T细胞（Treg）通过免疫应答充分抑制CD4+T 淋巴细胞中Th1 细胞亚群的活化增殖[27]，从而在细胞外维稳中发挥重要免疫抑制作用，但HT 患者的Tregs 淋巴细胞数量下降，且免疫调节的抑制功能低下，促使自身免疫T 细胞活化增强，Th1 细胞逐渐增多，产生免疫失衡，促使PTC的发生[28]，这可能是另一个HT 发生癌变的原因。目前关于HT合并PTC之间的免疫关系并未有一个完美的解释，可能是由于HT的长期自身特异性免疫反应，导致PTC 的发生，或是PTC 中存在的抗肿瘤免疫性作用，促进HT 等自身免疫性疾病的发生和发展。

2.3 内分泌学说 高水平的促甲状腺激素（TSH）表达在PTC 合并HT 的发生发展中占据重要地位。患者因HT 介导自身免疫作用导致甲状腺滤泡上皮细胞破坏，弥漫性炎性细胞浸润组织，导致甲状腺激素释放不足，引起甲状腺功能减退，通过负反馈轴刺激腺垂体分泌TSH升高，血液中高水平TSH 长期过度刺激使得甲状腺滤泡上皮细胞异常增生活跃，促使HT 的癌变，导致PTC 的发生。有文献报道HT 患者中血TPOAb 及TGAb 浓度越高，TSH 浓度越高[29]。在HT 合并PTC 患者中血TSH 处于高水平[30]，且TSH 的高水平表达是PTC 发生的独立危险因素[31]，这均提示HT 促进PTC 的发生存在有内分泌调节。

2.4 共同致病因素学说 碘是人体不可或缺的重要微量元素，同时其与甲状腺多种疾病的发生、发展及转归密切相关，异常碘摄入量能引起甲状腺疾病的发生。高碘是HT和TC相同的危险因素[32-33]，同时其也与PTC 的发生有相关性[34]。有研究表明碘与甲状腺自身免疫性疾病的发生有密切关系，低碘摄入地区的HT 发病率要明显低于正常摄碘区和高碘摄入区[35]。其可能发病的机制有：（1）高碘损伤甲状腺滤泡细胞；（2）高碘使致病性T 淋巴细胞数量升高；（3）高碘提高免疫细胞攻击性，同时增加吞噬细胞的吞噬功能；（4）高碘诱导自身免疫作用的发生及肿瘤坏死因子的产生，导致PTC 的发生。因此高碘与HT 合并PTC 关系密切。

此外，放射暴露与HT 及PTC 的发生密切相关，临床上可有头颈部放疗史的HT 及PTC 的患者。且在发生过核电站泄露事件地区的儿童HT与PTC发病率明显升高，这提示HT 与PTC 的发病可能源自相同的致病因素，也有可能放射暴露是HT 发生癌变的影响因素[36]。

3 预后

目前，大部分研究报道支持HT 合并PTC 的肿瘤病灶倾向于多灶性、瘤体较小、不易发生包膜侵犯、较少淋巴结转移和远处转移，这提示HT 对PTC 而言是一个保护因素[37]。Moon 等[38]对71 篇文献进行荟萃分析，发现HT能降低PTC的恶性程度，其表现为合并HT 组肿瘤的局部包膜侵犯、淋巴结转移、远处转移及复发明显少于非HT组，这表明HT合并PTC 具有更早期的临床分期，更低的复发率。同时有文献报道，HT 合并PTC相比较于非HT 的PTC，具有更低的BRAF V600E突变率[39]，这提示HT合并PTC 具有更好的预后。但有部分学者提出不同观点，Ye 等[8]研究发现HT 能提高患者患TC 的概率，但HT 与TC 包膜侵犯、淋巴结及血管转移等侵袭性恶性特征并未有显著的相关性。另一项前瞻性研究结果显示HT与PTC的复发无明显的相关性[40]。因此，HT 对于PTC 预后的影响目前仍存在争议。

4 小结

HT 与PTC 并发可能是一个多因素参与的复杂过程，多种机制同时发挥作用。本文从免疫、内分泌、基因及环境等致病因素方面进行了阐述，两者关系密切，相关性虽逐渐明朗，但仍还有其他不确定因素。目前，两者的相关性仍未得到明确的结论，两者在形成机制上的关系仍未有明确的定论，具体的分子机制和信号通路仍不明确，HT 对PTC 发生、发展及转归的影响存在多种可能性，有待临床研究与基础实验进一步验证。因此，需要进一步深入研究来明确HT 与PTC 间的相关性及作用机制，以期将来更好地在临床工作中预防HT 合并PTC的发生及指导HT 合并PTC 的诊治。