肠道菌群失调与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的关系进展

张幼芬，王耀文

作者单位： 315010 宁波，宁波市第一医院

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，主要表现为夜间睡眠时上气道塌陷引起呼吸暂停、通气不足、睡眠结构紊乱、打鼾、频发血氧饱和度降低等[1]。慢性间歇低氧（CIH）是OSAHS 最重要的病理生理学特征[2]。OSAHS 与高血压、2 型糖尿病、代谢综合征、肥胖及脑卒中等各系统疾病相关[2-3]。肠道菌群失调是近年的研究热点，正常情况下，肠道菌群与宿主相互依赖、制约，维持着动态平衡，当肠道菌群动态平衡被打破时，会导致肠道菌群失调[4]。肠道菌群失调与肥胖、动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、炎症性肠病及结肠癌等疾病的发生发展关系密切[5-10]。近年来，越来越多的研究表明肠道菌群失调与OSAHS存在相关性。随着对肠道菌群研究的深入，越来越多的动物模型实验及回顾性研究证明OSAHS能引起肠道菌群紊乱。现对OSAHS 相关的肠道菌群失调主要表现进行综述。

1 肠道菌群的多样性、丰度及组成的改变

成人肠道定植细菌细胞数量多达1014个，种类超过500 种，主要为厌氧菌，其中绝大多数肠道菌群属于厚壁菌门和拟杆菌门。Moreno-India 等[11]分别将10只小鼠在常氧与CIH 环境中刺激6 周后，对两组小鼠行粪便微生物分析发现两组小鼠粪便微生物组成、丰度存在差异；同时通过对粪便与肠内氧浓度的测定，发现肠内氧浓度随着间歇低氧的波动而波动。王丽娟等[2]分析了不同严重程度OSAHS患者的肠道菌群的多样性、丰度及组成，通过对门属水平的分析发现肠道菌群与OSAHS 及其严重程度相关。由上述研究可知，OSAHS 引起肠道菌群多样性、丰度及组成改变，其机制可能与CIH 导致肠道氧浓度改变有关。同时，肠道菌群失调与OSAHS 严重程度有关。

2 肠道细菌代谢产物的变化

肠道细菌能发酵食物中不能分解的碳水化合物，将其转化为短链脂肪酸（SCFA），主要包括乙酸、丙酸与丁酸，为宿主提供能量，为细菌生长繁殖提供营养。肠道菌群也可以与宿主共代谢，参与胆汁酸及脂肪代谢等[10]。Ko 等[5]通过对93例OSAHS 患者及20 名正常人行肠道微生物组分析及相关血清炎症因子检测发现，OSAHS引起的肠道菌群紊乱与SCFA及其产生细菌的减少有关。OSAHS 患者粪便中产生SCFA 的细菌减少，病原体增加，伴随着血清中IL-6 水平升高；同时，粪便中乳酸菌水平与血清中同型半胱氨酸（HCY）水平相关。Ganesh等[6]通过动物实验发现阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）会减少大鼠盲肠醋酸盐水平，增加盲肠IL-1 和IL-6 的mRNA 水平，加重炎症反应。Jin 等[12]通过动物实验证实了间歇低氧（IH）可改变肠道菌群及其代谢产物，肠道环境的变化可影响肠道通透性、炎症反应、微生物代谢产物三甲胺 N-氧化物/三甲胺（TMA/TMAO）、胆汁酸和脂质代谢。因此，OSAHS 能引起肠道菌群某些代谢产物变化，并导致肠道局部及全身炎症反应的发生发展，同时影响胆汁酸及脂质等代谢。

3 肠道上皮屏障的损伤

肠道菌群是人体抵御病原体入侵的重要屏障之一。肠道内共生菌与肠道病原菌竞争肠上皮粘附位点，抵制病原菌侵入肠上皮；同时肠道部分细菌能产生细菌素，抑制机会致病菌生长[10]。有研究证明CIH 导致肠道厌氧菌增加，同时释放内毒素，进而导致肠道上皮受损及通透性增加，使肠道菌群异位，同时进一步导致肠道菌群失调[5,6,8,12-13]。

OSAHS会导致肠道菌群失调，影响相关代谢产物的改变，致使肠道上皮细胞损伤，肠道通透性改变，加重炎症反应，并与多种疾病的发生发展相关。同时，肠道菌群也为疾病的诊断、治疗提供了新思路，通过调节或改善肠道菌群紊乱，起到治疗疾病的目的。目前已有动物实验支持这一假设，通过应用益生菌可以改善肠道上皮损伤，减轻肠道菌群失调，预防高血压的形成[6]。

OSAHS 会引起肠道菌群改变，同时，肠道菌群失调也会影响睡眠结构。Badran 等[14]将小鼠分别暴露在IH 和空气（RA）环境中6 周后，将两组小鼠粪便微生物群移植（FMT）至正常小鼠，用16s rRNA 测序分析两组小鼠肠道菌群后发现相较FMT-RA 组，FMT-IH 组出现嗜睡增加。由此证明，肠道菌群失调能引起睡眠结构紊乱。

OSAHS 引起的肠道菌群失调与糖尿病存在相关性。Khalyfa 等[15]通过动物实验发现，IH 能引起肠道微生物群变化，增加肠道通透性，并改变血浆外泌体，诱导脂肪细胞功能障碍，致使胰岛素抵抗增加。已有动物实验证实，将OSAHS小鼠粪便微生物转移至受体小鼠后，受体小鼠出现了胰岛素抵抗[9,15]。因此，OSAHS 引起的肠道菌群失调可以导致胰岛素抵抗。

50%的OSAHS 患者同时患有高血压。目前，大量OSAHS 动物模型证实了，OSAHS引起的高血压病与肠道菌群失调有关。Durgan 等[16]发现高脂肪饮食和OSA同时作用大鼠时，会导致大鼠血压增高，肠道菌群改变（包括产生短链脂肪酸丁酸盐的细菌类群）。而将OSA 和高脂饮食共同刺激下的高血压大鼠的盲肠内容物移植至饮食、血压正常的受体大鼠中，会导致与受体大鼠血压增高。由此证实，OSA 引起的高血压与肠道菌群失调，特别是肠道中丁酸盐的减少有关。Ganesh 等[6]通过动物实验发现OSAHS 导致大鼠盲肠醋酸浓度降低，肠上皮功能障碍，并加剧了神经炎症和高血压；而增加盲肠醋酸盐浓度可以减少肠道生态失调和上皮损伤，预防神经炎症和高血压。由此推断，肠道醋酸盐产生受损是OSAHS 诱导的高血压生成的重要机制之一。同时，Ganesh 等[6]提出OSAHS 相关的高血压与肠道的神经炎症有关，肠道中的乙酸盐通过肠神经元上的SCFA 受体向大脑传入信号，造成血压变化。通过上述研究发现OSAHS 相关的肠道菌群失调通过多种途径导致血压升高。

OSAHS 引起动脉粥样硬化也与肠道菌群失调有关。Hu 等[17]以16sRNA 测序技术检测对照组、AS 组、AS+CIH 组三组小鼠肠道菌群，发现CIH 会改变肠道菌群，加重AS 小鼠动脉粥样硬化，其机制与微生物复制重组和修复蛋白功能、聚糖合成和代谢，以及辅因子和维生素代谢有关。Jin等[12]对比常氧组、IH组、间歇性高碳酸（IC）组小鼠肠道菌群及动脉粥样硬化情况，发现IH 比IC 更能引起肠道菌群改变，微生物及其代谢产物则通过炎症与脂质代谢途径促进动脉粥样硬化。因此，OSAHS 通过肠道微生物代谢、脂质代谢途径及炎症反应等影响动脉粥样硬化。

4 小结与展望

OSAHS 与肠道菌群失调存在相关性。OSAHS 相关的肠道菌群失调主要表现为：（1）肠道菌群的多样性、丰度及组成的改变。（2）肠道细菌代谢产物的变化。（3）肠道上皮屏障的损伤。同时，OSAHS引起的肠道菌群失调与高血压、睡眠障碍、动脉粥样硬化及胰岛素抵抗等存在相关性。肠道菌群失调是当下的研究热点，同时也伴随着巨大的挑战，OSAHS 相关的肠道菌群失调尚在研究早期，其机制、影响途径等目前尚不明确；肠道菌群数量庞大、组成复杂，这些都为进一步的探索与研究造成了阻碍。从另一方面来看，肠道菌群的研究存在无限可能。肠道菌群失调的预防与治疗方法多样便捷，包括改善饮食习惯、合理运用抗生素、粪菌移植及益生菌的应用等[18-19]。改善肠道菌群失调，为高血压、糖尿病等疾病的诊治、预防提供了新思路。而肠道菌群复杂的组成与功能，可能预示着OSAHS 相关的疾病与肠道菌群之间存在多方位的关系，而这些有待进一步的实验与研究。