毛囊角化病研究进展

张晓丽 刘 毅

中国医学科学院皮肤病医院临床药理及化妆品检测中心，南京， 210042

毛囊角化病(keratosis follicularis, Darier’s disease, DD, OMIM 124200)由Darier和White于1889年首次报道，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。DD由ATP2A2基因突变引起，具有完全外显性和可变的表达能力[1]。该病呈反复发作的慢性病程，有多种临床亚型，目前治疗仍面临挑战。

1 遗传基因与发病机制

1.1 遗传基因 DD由染色体12q23-24.1上ATP2A2基因突变引起，该基因编码肌浆/内质网Ca2+-ATP酶(SERCA2)，负责将钙从细胞质泵入内质网，从而保持内质网中的高钙浓度，在调节表皮细胞间黏附及细胞分化中起重要作用[2]。所有患者均可检测到ATP2A2基因突变。研究发现超过270种家族性和散发性ATP2A2基因突变，突变位点分散在整个基因中，未发现热点突变[3,4]。突变类型包括错义突变、无义突变、缺失突变、剪切位点突变、插入突变等，部分患者可同时存在两种ATP2A2突变类型[3]。目前多认为DD存在表型异质性，且基因型与DD表型的相关性尚不明确，但有研究发现位于SERCA2b蛋白S4-M4区域的突变与严重的神经精神疾病表型存在显著相关性[3,5]。

1.2 发病机制 ATP2A2基因突变导致SERCA2表达降低或功能障碍，内质网Ca2+浓度降低，桥粒和钙黏蛋白功能受损，进而影响表皮细胞间黏附[2,3]。此外，SERCA2功能障碍也可通过激活内质网应激引起细胞间黏附异常、细胞凋亡，组织病理学表现为棘层松解性角化不良[6]。内质网应激指一种钙稳态破坏引起内质网腔内错误折叠或未折叠蛋白聚集的反应，其诱导产生的生理水平的非折叠蛋白反应为包括分化在内的细胞正常功能所必需，但慢性持续性内质网应激可诱导非折叠蛋白反应持续活跃，引起细胞凋亡[7]。紫外线照射和高热等刺激因素可加重内质网应激，从而导致疾病恶化[7]。药物分子伴侣美格鲁特(Miglustat)是一种葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂，可减少内质网应激，促进DD患者角质形成细胞桥粒和黏附连接的结构和功能恢复，进一步支持了内质网应激在DD发病机制中的作用[8]。

2 临床表现

DD的首发年龄为6～20岁，多在青春期达到高峰，发病无性别差异。临床特征为黄色到棕褐色的鳞屑性角化性丘疹和斑块，常对称分布于胸背部、发际线、面部等皮脂溢出区域及腋窝、腹股沟等皱褶区域，形成油腻外观。指/趾甲受累可出现甲远端V形缺损、红白相间的纵向条纹、甲下角化过度等，可作为诊断该病的重要线索。点状白斑也可作为辅助DD诊断的特征之一[9]。点状白斑常在角化性丘疹发生前数年或与之同时出现，不仅累及脂溢性区域，躯干、四肢均可广泛受累[9]。手足部皮损常见，表现为掌跖点状凹陷和手足背角化性丘疹，偶有黏膜受累。

该病的临床表现受多种因素影响，如紫外线照射、摩擦、高温、出汗过多、感染、妊娠等[3,10]；药物因素，如碳酸锂可诱发或加重DD，文献中也有少数关于地尔硫卓、干扰素(IFN)-α加重DD的报道[11,12]。某些女性患者在月经期前症状加重。

临床亚型包括肥厚型、疣状型、水疱大疱型、糜烂型和间擦部位为主型。其他罕见的临床亚型如肢端出血型、节段型、角化型、带状疱疹型及粉刺型等也被报道[13]。节段型被认为是一种遗传镶嵌现象，皮损通常沿Blaschko线分布，代表胚胎发生过程中分化细胞系的线性迁移[14]。合子后体细胞突变导致节段Ⅰ型，皮损通常局限于正常皮肤，沿Blaschko线单侧分布；ATP2A2突变杂合子发生等位基因杂合性丧失导致节段Ⅱ型，病变更严重，线性分布的皮损出现在全身性DD中。少数情况下，DD也可仅局限于双侧臀部发病[15]。

3 并发症和共病

DD病程慢性、反复发作，皮损的继发性细菌/真菌感染是常见的并发症，也可受单纯疱疹病毒感染的影响而在原皮损及周围皮肤出现卡波西水痘样疹[16]。

近年有文献报道DD有多种共病，提示本病是一种可累及多器官的综合征[17]。ATP2A2突变可导致神经精神疾病，如：抑郁障碍、精神分裂症、癫痫、智力障碍等，可能机制为皮肤和大脑共同起源于外胚层及ATP2A2基因在脑组织中广泛表达[1,18]。一项基于人群的队列研究发现DD患者并发1型糖尿病的风险增加至近2倍，可能是由于内质网应激和Ca2+耗竭引起内源性蛋白翻译后修饰改变或错误折叠，从而产生新的自身抗原，激发自身免疫反应，导致β细胞破坏而发病[19]。此外，DD发生心力衰竭的风险升高，发病早于正常人，且女性发病率显著高于男性[20]。

4 皮肤镜与共聚焦显微镜表现

DD皮肤镜下表现为位于粉红色均质背景中央的棕色多角形或卵圆形区域，周围绕以白色光晕，分别对应着组织病理学表现中的角化过度与棘层松解[21]。更高的倍数下可观察到毛囊周围有油腻性棕色斑片[15]。共聚焦显微镜检查显示不规则的蜂窝状图案和暗色的多边形区域，对应于棘层松解及基底层上裂隙；颗粒层可见大的、圆形、明亮的细胞，可能与组织学上特征性的“圆体”对应；真皮乳头内迂曲扩张的血管[22,23]。皮肤镜与共聚焦显微镜检查特征与DD典型的组织病理学表现具有良好相关性，可用作DD的无创性辅助诊断工具，有助于排除其他有类似临床特征的皮肤病。

5 常规疗法及治疗进展

目前DD的治疗仍面临挑战，治疗目的为控制症状、预防感染及减少复发。避免高温、出汗、紫外线、机械摩擦等加重因素，需每天涂抹防晒霜、穿宽松衣物、坚持使用含尿素或乳酸的润肤剂作为日常保湿方案。继发感染者应局部和/或系统应用抗菌药物。

5.1 传统治疗 局部维A酸类药物疗效较好，糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂及5-氟尿嘧啶等外用均有一定效果。有报道局部使用高浓度他卡西醇洗剂和防晒霜成功治疗一例局限型DD患者，但维生素D3类似物在DD皮损中的作用尚不清楚[24]。口服维A酸类药物(阿维A酸、阿维A酯、异维A酸)对病情较重者疗效最佳，但需长期用药。近期一项回顾性研究表明长期系统应用低剂量维A酸类药物(每天0.2～0.5 mg/kg)对中、重度DD患者安全有效[25]。部分月经前加重的女性DD患者连续口服避孕药后皮损改善[26]。

药物治疗无效的患者也可选择手术切除、皮肤磨削术、激光剥脱等治疗，尤其是皮损较为局限、肥厚者。切除/剥脱的深度对其疗效非常重要，因为治疗深度不够将导致早期复发，有研究认为深度达真皮乳头层才可成功治疗[27]。脉冲染料激光治疗DD可能通过其免疫调节特性而发挥作用[28]。

合并多汗症和难治性DD患者也可使用皮下注射A型肉毒素治疗，A型肉毒素可抑制汗腺神经节后交感纤维中乙酰胆碱的释放，通过减少出汗改善DD症状[29]。维A酸类单药治疗不足以预防DD复发，PUVA联合口服维A酸类药物对DD治疗效果显著，且可维持长期缓解[30]。一项小型试验研究表明在需系统治疗的DD患者中，光动力治疗可作为DD的辅助疗法，但不可替代维A酸类药物[31]。

5.2 治疗进展 近年多种药物被研究用于治疗DD，但仍缺乏大规模、多中心随机对照临床试验研究。环氧化酶(COX)-2 抑制剂对DD治疗有一定效果，其可能的机制是增加对COX-2的抑制可减轻紫外线照射对ATP2A2基因表达的抑制程度[10]。2例DD患者每天2次使用3%双氯芬酸钠(COX抑制剂)凝胶治疗后均获得明显改善，耐受性良好[32]。纳曲酮是一种长效阿片受体拮抗剂，低剂量时与μ1受体结合，同时纳曲酮也是一种Toll样受体拮抗剂，可导致TNF-α、IL-6和一氧化氮的减少，这些影响均与钙稳态有关[33]。纳曲酮治疗DD的研究中，6例DD患者接受纳曲酮5 mg和镁200 mg每天1次治疗，疗程12周，结果显示低剂量纳曲酮对严重患者无效，仅轻中度患者临床症状明显改善[34]。一例11岁DD患者经局部抗生素、糖皮质激素及口服多西环素治疗效果均不佳，口服氯化镁(300 mg/d)试验性治疗1个月后部分皮损明显改善，但相关报道较少，其疗效仍需进一步验证[35]。此外，促炎性细胞因子IL-6加入培养的角质形成细胞中可抑制ATP2A2基因表达，抗IL-6抗体有望用于治疗该病或减少其复发[36]。美格鲁特已被推荐用于治疗囊性纤维化，将其加入DD患者角质形成细胞中培养可促进黏附连接和桥粒正常成熟[8]，提示美格鲁特有望成为DD新疗法，但还需临床研究验证。

3例对常规治疗无效的重度、顽固性患者局部接受光子和电子束放射疗法后皮损明显改善并长期缓解，但由于放射疗法与肿瘤发生有关，仅将其作为DD治疗的最后手段[37]。同种异体皮肤移植可促进上皮再生、减少电解质和蛋白质漏出量、改善体温调节和止血、减轻疼痛等，常用于治疗全层皮肤烧伤[38]。有报道一例同种异体皮肤移植术治疗重症DD患者的报道[38]。该患者皮损糜烂超过30%体表面积且合并铜绿假单胞菌、白念珠菌感染和败血症，在应用阿维A、抗生素和抗真菌药的同时进行同种异体皮肤移植术，排斥反应较小，2个月后移植区皮肤完全愈合。基因治疗如逆转录病毒基因传递、位点特异性基因编辑技术等因转染效率低、缺乏组织特异性和潜在的细胞毒性而受到限制[3]。

6 小结

DD是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，ATP2A2基因突变引起SERCA2功能障碍、Ca2+稳态破坏从而导致DD的发生。该病具有典型临床表现，角化不良和棘层松解等特征性组织学表现有助于明确诊断，皮肤镜及共聚焦显微镜检查也可用作DD的辅助诊断工具。目前治疗仍面临挑战，新型药物如COX抑制剂、纳曲酮、氯化镁、抗IL-6抗体和美格鲁特，放射疗法和同种异体皮肤移植术等可为其提供新的治疗选择。此外，基因治疗将有望治疗该病，但需进一步研究如何进行安全有效的基因编辑干预。