酪氨酸激酶抑制剂治疗皮肤病新进展

宋洪彬 刘跃华

北京协和医院皮肤科 中国医学科学院北京协和医学院，北京，100730

激酶(kinases)是一组参与细胞磷酸化的酶。酪氨酸激酶(tyrosine kinases, TKs)是激酶的一个亚类，分为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTKs)和非受体酪氨酸激酶(non-receptor tyrosine kinases, nRTK)[1]。RTK包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor, PDGF)等19个亚家族[2]。

作为信号级联反应的重要介质，TKs通过控制细胞分裂、代谢、迁移、细胞-细胞和细胞-基质黏附、细胞存活和凋亡等发挥生物学功能[3]。尽管TKs活性在正常细胞中受到严格调控，但由于基因突变、过表达和自分泌、旁分泌刺激而活性异常升高，触发RAS-ERK、PI3K-AKT、IP3-Ca2+和DAG-PKC等信号通路，诱发肿瘤[4，5]。因此，酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors, TKIs)是潜在的抗癌药物。TKIs是以RTK为靶点的小分子药物，可与三磷酸腺苷竞争性结合激酶域结合位点，以阻止或减少TKs磷酸化，抑制肿瘤生长。由于TKs具有多种免疫调节途径，TKIs还可调节机体免疫功能[6]。甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate, IM)是第一个开发并投放市场的TKI，于2001年获得美国食品和药品管理局和欧洲药品管理局批准。自IM问世以来，TKIs药品种类不断增加，并出现第二代TKI，如达沙替尼(Dasatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)，以及多靶点TKIs，如舒尼替尼(sunitinib)、米多司他林(Midostaurin)等。

本文综述TKIs治疗隆突性皮肤纤维肉瘤、黑素瘤、肥大细胞增生症、嗜酸性粒细胞增多综合征等皮肤肿瘤及增生性皮肤病的疗效、不良反应。

1 TKIs在皮肤科的应用

1.1 隆突性皮肤纤维肉瘤 隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP)是一种罕见的软组织肿瘤，占所有恶性肿瘤的0.1%[7]。90%以上DFSP具有特征性t(17；22)(q22；q13)[8]，可导致胶原1α1(COL1α1)和PDGFβ基因融合，激活Ras-MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路，导致细胞生长失控[9]。

IM可用于术前缩小肿瘤。部分不可切除或肿瘤已转移或损毁手术的DFSP患者经IM治疗后，拥有了手术机会，能够完全切除肿瘤[10]。临床显示，IM治疗DFSP客观缓解率约50%[11]。Ugurel等[12]应用IM治疗14例晚期原发性或局部复发性DFSP，结果1例(7.1%)完全缓解(complete response, CR)、7例(50.0%)部分缓解(partial response, PR)、5例(35.7%)稳定(stable disease, SD)，1例(7.1%)进展(progressive diseases, PD)。Navarrete-Dechent等[13]综述2002年9月至2017年10月期间应用IM治疗的152例DFSP患者，发现8例(5.2%)CR，84例(55.2%)PR，42例(27.6%)SD，14例(9.2%)PD。且400 mg/d与800 mg/d治疗IM疗效相当。

然而，约10%DFSP对IM治疗无效[13]。部分对IM治疗有反应的患者可产生耐药。IM耐药时，可考虑舒尼替尼等多靶点TKIs。

舒尼替尼对IM抵抗的DFSP患者有效，其结合能力是IM的10倍，可作为IM耐药的二线治疗药物[12]。研究显示，舒尼替尼不仅可抑制PDFGR，还可靶向VEGF1-3、KIT、集落刺激因子-1受体和FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)[14]。Fu等[15]应用IM治疗95例DFSP患者，其中30例患者出现耐药，改用舒尼替尼，疾病控制率为80%(包括CR、PR和SD)。

IM对DFSP疗效显著，可用于术前缩小肿瘤，以及部分不可切除或肿瘤已转移或损毁手术的DFSP；对IM耐药者，可考虑应用舒尼替尼这一多靶点TKIs。

1.2 肥大细胞增生症 肥大细胞增生症(mastocytosis，MC)是以肥大细胞在皮肤或其他组织器官异常增生为特征的一组疾病。根据2016年WHO对MC的分型和诊断标准[16]，分为:皮肤型肥大细胞增生症(cutaneous mastocytosis，CM)、系统性肥大细胞增生症(systemic mastocytosis，SM)、肥大细胞肉瘤。CM又分为色素性荨麻疹、弥漫性皮肤肥大细胞增生症和皮肤肥大细胞瘤三种主要类型；SM又分为：惰性SM、隐匿性SM、SM伴血液系统肿瘤、侵袭性SM、肥大细胞白血病。

目前认为，MC与KIT突变密切相关。KIT(CD117)是一种III型RTK(受体酪氨酸激酶)，KIT酪氨酸激酶结构域的功能获得性体细胞突变，特别是D816V KIT突变，发生在超过90%的成人SM中，可异常激活KIT结构域并自磷酸化[17]，导致肿瘤发生。

米多司他林(Midostaurin)是第一代KIT酪氨酸激酶抑制剂，可靶向FLT3, KIT, KIT D816V, PDGFRα/β, VEGFR2, PKC。DeAngelo等[18]应用米多司他林治疗26例晚期SM患者，结果总缓解率和主要缓解率分别为69%和50%，68%的患者骨髓中肥大细胞浸润减少≥50%，且疗效持久，2例患者在长期随访中获得CR，包括1例肥大细胞白血病患者和携带KIT D816V和FLT3突变骨髓增生异常综合征患者，中位总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression-free survival, PFS)分别为40个月和41个月。Gotlib等[19]进行了一项全球、单臂、开放临床试验，应用米多司他林治疗89例晚期SM患者，结果总缓解率和主要缓解率分别为60%和45%。无论KIT D816V是否突变，均观察到临床疗效，OS中位数和PFS中位数分别为28.7个月和14.1个月。

IM被批准用于治疗KIT D816V阴性突变或未知KIT突变的成人SM。因为KIT D816V阳性突变将导致该蛋白的酶结构域发生构象变化，阻止与IM结合，对IM产生耐药[20]。Jia等[21]报道1例KIT K509I突变SM，行子宫肥大细胞瘤切除术，并应用IM治疗6个月，全身皮损消退，子宫肥大细胞瘤无复发。Lim等[22]应用IM 400 mg/d治疗27例SM患者，最终评价22例，结果总缓解率为18%(D816V突变17%，无D816V突变33%)，中位缓解持续时间19.6个月，6例SM合并嗜酸性粒细胞增多症患者(均为KIT D816V+)对IM治疗无反应。Pagano等[23]应用IM治疗17例SM患者，结果总缓解率为29%(1例CR，4例PR，均为KIT D816V阴性患者)。另有研究者应用IM 100 mg/d先后成功治疗3例D816V阴性突变CM儿童患者，所有患儿瘙痒和皮疹完全消退，且停药后无复发[24,25]。

米多司他林对于KIT突变，尤其是含KIT D816V突变的SM患者疗效显著，而IM用于治疗KIT D816V阴性突变或未知KIT突变的SM患者。

1.3 恶性黑素瘤 恶性黑素瘤(malignant melanoma, MM)是最具侵袭性、最致命的皮肤癌[26]，尽管仅占皮肤癌的5%，但它却是皮肤癌死亡的主要原因[27]。MM最常见的是BRAF突变，约占MM 35%～40%[28]。KIT突变型MM是一种罕见亚型，最常见于肢端、黏膜和长期日晒损伤皮肤。目前，MM临床试验研究的KIT抑制剂包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和舒尼替尼[29]。

体内外研究均显示，IM可导致MM细胞凋亡[30]。Guo等[31]应用IM治疗43例KIT突变转移性MM患者，结果所有患者中位PFS为3.5个月，6个月PFS为36.6%；疾病控制率为53.5%，其中PR 10例(23.3%)，SD 13例(30.2%)。Wei等[32]回顾分析应用400 mg/d IM治疗78例KIT突变转移性MM患者，结果所有患者的中位OS和中位PFS分别为13.1和4.2个月；客观缓解率和疾病控制率分别为21.8%和60.3%。

尼洛替尼可结合并抑制ABL/BCR-ABL、DDR、KIT、PDGF和几种EPH受体激酶的激酶结构域，其效力比IM强[33]，并对外显子9、11和13 KIT突变保持活性。Delyon等[34]应用尼洛替尼治疗25例不可手术的KIT突变MM患者，6个月后最佳总缓解率20%，疾病控制率56%，但仅限于外显子11或13突变的患者，其中2例IIIC期患者分别缓解3.6年和2.8年，1例IV M1b患者缓解2.5年。Guo等[35]应用尼洛替尼治疗42例KIT突变晚期MM患者，结果总缓解率为26.2%(11例，均为PR)，20例(47.6%)SD，10例(23.8%)PD，1例(2.4%)疗效不明，中位PFS和OS分别为4.2个月和18.0个月；11例有反应的患者中10例外显子11突变，4例L576P突变。故Guo等认为在治疗晚期KIT突变MM时，尼洛替尼表现出与IM相似的活性，但在治疗外显子11突变(包括L576P)MM时尼洛替尼表现出更高活性。

舒尼替尼是几乎所有外显子9细胞外段和外显子11 JM段突变的KIT抑制剂，还可抑制PDGF、VEGFR及FLT3[36]。Minor等[37]应用舒尼替尼治疗12例MM患者，最终评价10例(4例KIT突变)，1例CR 15个月，2例PR(1个月和7个月)，仅有KIT扩增或过表达的6例患者中有1例PR。Decoster等[38]应用舒尼替尼治疗39例晚期MM患者，共4例(13%)PR，8例(26%)SD。虽然少数患者获得长期的疾病控制，但舒尼替尼在难治性晚期MM患者中表现的活性有限。

达沙替尼也是一种KIT抑制剂，且同时靶向Src家族激酶(c-Src，YES，LCK和FYN)、BCR-ABL、PDGFR-β和EPHA2。Kalinsky等[39]应用达沙替尼Ⅰ期治疗51例KIT+和野生型KIT(KIT-)黏膜、肢端和慢性日光损伤型MM，结果3例(5.9%)PR(全部为KIT-)；Ⅱ期治疗22例KIT+ MM，4例(18.2%)PR。因此，KIT+ MM对达沙替尼应答率较低[39]。

IM用于治疗KIT突变MM患者；尼洛替尼在治疗外显子11突变(包括L576P)MM时，疗效优于IM；而舒尼替尼和达沙替尼治疗KIT突变MM方面疗效欠佳。

1.4 嗜酸性粒细胞增多综合征 嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome, HES)是一组异质性疾病，主要特征是血嗜酸性粒细胞增多(计数>1.5×109/L)及器官受累。原发性HES与PDGFRα/β易位，或成纤维细胞生长因子受体1有关。

Cools等[40]应用IM治疗11例HES，9例出现持续3个月以上缓解，嗜酸性粒细胞计数恢复正常。随后16例HES患者中9例检测到FIP1L1-PDGFRα融合基因，应用IM治疗后5例可持续3个月以上缓解。

IM还可治疗伴有PDGFRα重排、FIP1L1-PDGFRα融合基因的骨髓增生性HES合并淋巴瘤样丘疹病[41,42]。

1.5 其他皮肤病 此外，部分研究显示IM对嗜酸性筋膜炎、系统性硬化症、皮质类固醇难治性慢性移植物抗宿主病具有治疗效果[43,44]。

2 不良反应

文献报道，IM的不良反应包括胃肠道不适、水肿、乏力、贫血、白细胞减少和皮疹[10,45,46]。舒尼替尼最常见不良事件是厌食、乏力、血小板和中性粒细胞减少[37,38]。达沙替尼常见不良反应包括恶心、疲劳、贫血、呼吸困难、胸腔积液等[47]。尼洛替尼最常见的不良反应是恶心、疲劳、皮疹、天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高或胆汁淤积[34]。米多司他林一般耐受性良好，大多数不良事件是恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应[18]。

3 总结

综上，本文所述第一、二代TKIs在肿瘤治疗中的应用越来越广泛，已应用于部分皮肤肿瘤(如隆突性皮肤纤维肉瘤、黑素瘤、肥大细胞增生症等)，可延长生存期，且耐受性好。IM对DFSP疗效显著，也可用于治疗KIT D816V阴性突变或未知KIT突变的SM患者，及KIT突变MM患者；另外，尚可用于治疗HES、嗜酸性筋膜炎等。若DFSP对IM耐药，可考虑应用二代TKIs，如舒尼替尼；但舒尼替尼和达沙替尼治疗KIT突变MM疗效欠佳。尼洛替尼在治疗外显子11突变(包括L576P)MM时，疗效优于IM。米多司他林对于KIT突变，尤其是含D816V KIT突变的SM患者疗效显著。但亦应注意药物相关不良反应及耐药性。第三、四代TKIs，如普纳替尼(ponatinib，第三代)、瑞普瑞替尼(Ripretinib，第四代)尚未见用于皮肤肿瘤的报道，有望未来用于皮肤肿瘤。