维生素D缺乏对女性生殖健康的影响

何志伟，胡欣，陈国芳，刘超

(南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科 江苏省中医药研究院，南京 210028)

维生素D作为维持人体健康的重要营养素之一，不仅在调节机体的钙、磷代谢平衡方面发挥重要作用，还可促进细胞的生长和分化，并参与机体的免疫调节。近年的研究表明，维生素D在调节女性生殖健康方面同样扮演重要角色[1]。如妊娠期间，母体的新陈代谢会经历多种生理过程改变，其中1,25-二羟维生素D[1,25-dihydroxy vitamin D,1,25-(OH)2D]在妊娠早期开始升高，妊娠晚期达到高峰，通常比非妊娠妇女高2～3倍，从而保证胎儿的健康生长发育[2]。然而，随着人们生活方式的改变以及环境因素的影响，维生素D缺乏已成为一个全球性的健康问题，孕妇人群维生素D缺乏的现象尤为普遍[3-4]。维生素D缺乏可导致不良妊娠结局，且可引起多种生殖系统疾病。现就维生素D缺乏对女性生殖健康的影响进行综述。

1 维生素D的合成、代谢及生理作用

维生素D是一种脂溶性的固醇类物质，其来源包括内源性和外源性，外源性主要通过饮食获得，来源于植物性食物的为维生素D2，又称麦角钙化醇；来源于动物性食物的为维生素D3，也称胆钙化醇，如鸡蛋、牛肉、鱼油等食物中含量较丰富[5]。内源性维生素D通过紫外线照射，由皮肤中所含的7-脱氢胆固醇转化而来，据估计，人体约80%的维生素D来自皮肤的内源性合成，仅20%源于食物摄入[6]。人体维生素D水平存在显著的个体差异，过度避光、减少户外活动可导致维生素D缺乏。此外，维生素D水平受季节变化的影响较大，冬季维生素D缺乏更易发生。

维生素D2和维生素D3无活性，两者间不能相互转化。维生素D3需要经过两次羟化才具备激素的生物活性，首先在肝内25-羟化酶的催化下生成25-羟维生素D[25-hydroxy vitamin D,25-(OH)D]；再经过近端肾小管上皮细胞内1α-羟化酶的催化生成生物活性最高的1,25-(OH)2D，即钙三醇。钙三醇的生物活性是25-(OH)D的3倍以上，但后者在血液中的浓度是前者的1 000倍，且半衰期长，因而常以25-(OH)D作为维生素D水平的检测指标。维生素D的主要生理作用是促进小肠黏膜对钙和磷的吸收，使血钙和血磷维持在正常水平，从而促进骨的钙化，有利于骨骼的生长和功能正常[5]。1,25-(OH)2D通过与维生素D受体结合发挥激素样作用，维生素D受体广泛存在于全身各组织和器官，包括骨骼、甲状旁腺、卵巢、睾丸、胎盘等。

2 维生素D缺乏对女性生育的影响

2.1维生素D缺乏降低女性妊娠率并增加流产风险 目前中国维生素D的临床应用共识认为血清25-(OH)D<10 μg/L为维生素D严重缺乏，10～20 μg/L为维生素D缺乏，20～30 μg/L为维生素D不足[7]。维生素D缺乏显著影响女性生育功能。一项纳入了132名育龄期女性的观察性研究显示，维生素D不足的比例达13.9%；此外，补充维生素D以及血清25-(OH)D充足者的妊娠率明显高于未服用维生素D者，相反，低维生素D摄入以及低25-(OH)D水平妇女的妊娠率则明显较低[8]。Mumford等[9]对一项前瞻性队列研究进行了二次分析，该研究纳入了1 191例有流产史的妇女，共接受6个月经周期的随访，结果显示，有53%的女性存在维生素D不足，且孕前维生素D摄入充足女性的临床妊娠率及活产率高于维生素D不足的女性。此外，孕前维生素D水平与流产风险密切相关。Zhang等[10]进行了荟萃分析，共纳入5项研究，包括10 630名孕妇，亚组分析显示，血清25-(OH)D<20 ng/ml时，妊娠早期自发性流产风险显著增加(RR=2.24，95%CI1.15～4.37)。

2.2维生素D缺乏增加早产、低体重儿、小于胎龄儿的发生风险 妊娠期维生素D缺乏不仅影响母体健康，还可对胎儿造成危害。Miliku等[11]研究发现，妊娠中期母体25-(OH)D缺乏可导致胎儿生长受限，且母体低25-(OH)D水平与早产、低出生体重儿以及小于胎龄儿的风险增加有关。Chen等[12]观察中国人群发现，孕前体重不足(体质指数<18.5 kg/m2)是维生素D缺乏的危险因素，而维生素D缺乏可增加早产儿的发生风险。为了评估妊娠期补充维生素D对胎儿生长的影响，Maugeri等[13]的一项荟萃分析显示，母体补充维生素D对新生儿出生体重、身长、头围均有积极影响，且可降低低出生体重儿和小于胎龄儿的发生风险。总之，维生素D缺乏影响女性生育，可导致诸多不良妊娠结局，妊娠期增加维生素D的摄入会有更多的临床获益。

3 维生素D与女性生殖系统疾病的关系

3.1维生素D与多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS) PCOS是育龄期女性常见的一种内分泌及代谢异常疾病，以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症及卵巢多囊样改变为主要特征，可伴有明显的肥胖和胰岛素抵抗，是引起女性不孕的重要原因之一。近年研究发现，PCOS女性普遍存在维生素D缺乏。Joham等[14]的横断面研究显示，PCOS组女性的维生素D水平低于无PCOS对照组，且PCOS组维生素D水平与胰岛素抵抗显著相关。Wang等[15]对中国人群的调查显示，PCOS患者血清25-(OH)D水平显著低于非PCOS女性，且血清25-(OH)D水平与体质指数、腰臀比、空腹胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高敏C反应蛋白呈显著负相关。总之，PCOS妇女普遍存在维生素D缺乏，肥胖和胰岛素抵抗者更显著，且PCOS患者血清25-(OH)D水平还与多种代谢危险因素相关。

研究发现，补充维生素D有利于改善PCOS患者糖脂代谢。如Jamilian等[16]将纳入的90例PCOS患者随机分成三组：高剂量组每天补充4 000 IU维生素D，低剂量组每天补充1 000 IU维生素D，对照组给予安慰剂，共干预12周。结果显示，与低剂量组和安慰剂组相比，高剂量组血清胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数以及血清总睾酮水平显著降低。另一项随机对照试验显示，每天服用4 000 IU维生素D可以显著改善PCOS患者空腹血糖、血清胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数、极低密度脂蛋白胆固醇以及总胆固醇水平[17]。Maktabi等[18]根据鹿特丹标准纳入70例PCOS患者，随机分为两组，干预组给予每2周服用50 000 IU维生素D，干预12周后，与安慰剂组相比，干预组空腹血糖、胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数显著下降；此外，补充维生素D还可明显改善PCOS患者高敏C反应蛋白和丙二醛等指标。总之，PCOS患者常伴有维生素D缺乏，补充维生素D可减轻胰岛素抵抗，改善糖脂代谢紊乱，大剂量补充维生素D可能作为PCOS的辅助治疗。

3.2维生素D与子宫内膜异位症 子宫内膜异位症影响着5%～10%的育龄妇女，主要临床特征包括痛经、月经不调、性交疼痛、不孕等，其发病机制可能与免疫因素和炎症反应有关[19]。而维生素D具有调节免疫和抗炎的作用，且子宫内膜中存在维生素D及维生素D受体的靶细胞，推测维生素D可能参与子宫内膜异位症的发生及进展。研究显示，与正常的子宫内膜组织相比，异位子宫内膜组织中维生素D结合蛋白水平显著增加，提示维生素D结合蛋白可能在子宫内膜异位症的进展中起重要作用[20]。Abbas等[21]进行的动物实验显示，补充维生素D可使大鼠子宫内膜异位症囊肿横截面积减少49%，并导致细胞纤维化、凋亡，提示维生素D可能用于子宫内膜异位症的治疗。Mariani等[22]对子宫内膜异位症的动物模型进行干预，结果表明维生素D受体激动剂可以抑制其病变发展，并对异位子宫内膜组织的植入具有保护作用。此外，有研究观察了骨化三醇对子宫内膜异位间质细胞的影响，结果表明，骨化三醇可显著降低白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α引起的炎症反应，且可以通过抑制DNA的合成来减少活性异位子宫内膜间质细胞的数量，表明维生素D可能预防子宫内膜异位症的进展[23]。

除上述基础研究外，一些临床研究也显示维生素D在子宫内膜异位症的发病中起重要作用。有研究显示，子宫内膜异位症患者血清25-(OH)D水平明显低于健康人群，且与血清25-(OH)D>20 ng/ml的受试者相比，25-(OH)D<20 ng/ml的受试者发生子宫内膜异位症的风险升高2.7倍(OR=2.7，95%CI1.24～5.80，P=0.01)[24]。Harris等[25]进行前瞻性队列研究发现，维生素D水平较高的妇女患子宫内膜异位症的风险较维生素D不足的妇女低24%。Nodler等[26]将69例子宫内膜异位症伴盆腔疼痛的女性随机分为三组，分别给予维生素D、鱼油和安慰剂口服干预6个月，结果显示，与基线相比，维生素D组受试者干预后视觉模拟疼痛评分显著改善。一项Meta分析显示，与对照者相比，子宫内膜异位症患者的维生素D水平较低，提示维生素D缺乏是子宫内膜异位症的潜在危险因素，且维生素D水平与子宫内膜异位症的严重程度呈负相关[27]。总之，补充维生素D可以减轻子宫内膜异位症相关的疼痛症状，并有望延缓子宫内膜异位症的进展，但仍需要更高质量的前瞻性研究进行验证。

3.3维生素D与妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM) GDM是指在妊娠期首次发生或首次诊断的对葡萄糖耐受量减低，是常见的妊娠期疾病。GDM以及糖尿病合并妊娠与先兆子痫、流产、早产、大于胎龄儿等母婴并发症的发生密切相关。有研究显示，孕妇血清25-(OH)D水平与血糖、胰岛素抵抗以及GDM发病风险呈负相关[28]。此外，孕妇的维生素D水平越低，GDM的发生风险越高，并且GDM的发生可能受妊娠早期维生素D水平的影响[29]。有荟萃分析表明，GDM患者的维生素D水平往往较低，而维生素D缺乏可能增加GDM的发生风险[30]。Zhang等[31]将纳入的133例GDM孕妇随机分为四组，低剂量组每日补充200 IU维生素D，中剂量组每月补充50 000 IU维生素D，高剂量组每2周补充50 000 IU维生素D，对照组给予安慰剂。与其他各组相比，高剂量组的胰岛素敏感性增高，血清胰岛素水平降低，提示补充高剂量维生素D可以显著改善GDM患者的胰岛素抵抗。Yin等[32]的前瞻性研究进一步指出，与维生素D不足孕妇相比，25-(OH)D>50 nmol/L的孕妇GDM发生风险降低。此外，孕妇每天服用400～600 IU维生素D，使25-(OH)D平均水平达到50 nmol/L时，可以降低GDM的发生风险。由此推测，妊娠期补充维生素D，一方面可降低GDM的发生风险，另一方面可以减轻GDM患者的胰岛素抵抗，有利于病情好转。

3.4维生素D与子痫前期 子痫前期是妊娠期特有的一种多系统进展性疾病，其特点为妊娠20周后出现新发高血压和蛋白尿，病情可呈持续性进展，对母婴健康产生严重影响。近年来，有学者发现妊娠期维生素D缺乏与子痫前期的发生有关。Baker等[33]监测了51例重度子痫前期孕妇妊娠15～20周的维生素D水平，并与204例足月分娩的无并发症孕妇的数据进行比较，发现子痫前期孕妇的维生素D水平低于对照者。Baca等[34]报道，缺乏25-(OH)D女性轻度、重度子痫前期的发生风险均增加。一项荟萃分析表明，妊娠期维生素D水平较高可能降低子痫前期和早产的发生风险[35]。然而，有学者观察发现，先兆子痫患者与正常女性的维生素D水平比较差异无统计学意义[36]。此外，Harvey等[37]在系统评价中指出，女性缺乏维生素D并不会增加子痫前期的发生风险。综上，维生素D与子痫前期之间的因果关系仍不明确，维生素D缺乏是否会增加子痫前期的发生风险尚存争议。

在前瞻性研究方面，补充维生素D对妊娠相关并发症的影响越来越受到关注。Palacios等[38]研究发现，妊娠期补充维生素D可以降低子痫前期的发生风险。新近的一项荟萃分析指出，补充维生素D有助于预防子痫前期的发生，推测补充维生素D可作为预防子痫前期的一种干预策略[39]。Harvey等[37]研究发现，同时补充维生素D和钙剂可以显著降低子痫前期的发生风险。目前已有证据表明，妊娠期补充钙剂可以有效预防子痫前期的发生[40]。但对于联合补充维生素D和钙剂是否优于单独补充钙剂仍需要进一步的研究确认。

4 小 结

育龄期及妊娠期妇女维生素D不足的现象十分普遍。维生素D在女性生殖健康的调节中扮演重要角色，孕妇维生素D缺乏可能引起胎儿生长受限、低出生体重儿、流产等不良妊娠结局。虽然维生素D在女性生殖系统中的调节机制尚不明确，但维生素D与PCOS、子宫内膜异位症、GDM以及先兆子痫等生殖系统疾病的发生及进展存在密切联系。补充维生素D有望成为多种生殖系统疾病治疗策略中的重要环节。此外，妊娠期补充维生素D可能对妊娠结局产生有益影响。未来需要开展更多、更大样本的临床研究来探索维生素D在女性生殖健康中的应用价值。