肾性继发性甲状旁腺功能亢进的手术治疗及术后复发的预防

郝丽，赵明，王华杰，魏云巍，王睿

(1.青岛大学附属青岛市中心医院甲状腺外科，山东 青岛 266042； 2.哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤腔镜外科，哈尔滨 150001)

肾性继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性肾脏病患者在长期高血磷、低血钙、1，25-二羟维生素D3缺乏的刺激下，甲状旁腺增生分泌过高的甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)，继发性引起高钙、高磷血症，进而出现骨关节痛、骨骼畸形(甚至退缩人综合征)、肌无力、皮肤瘙痒、心血管异位钙化等表现的临床综合征[1]；疾病早期，通过充分的血液透析和传统药物治疗(磷结合剂、活性维生素D及类似物、拟钙剂等)可很大程度上缓解临床症状[2-3]，但国内往往重视药物对临床症状的缓解，而错失了最佳手术治疗时机。随着肾功能恶化，甲状旁腺组织会由开始的弥漫性增生演变成结节样增生，最终呈腺瘤样单克隆恶性增生，此时即发展成药物难治性SHPT，表现为药物治疗抵抗，加速高转运性骨病进展，最终导致心血管疾病发病率和病死率增加，因此手术治疗非常必要。目前，肾性SHPT的手术方式主要有甲状旁腺次全切除术(subtotal parathyroidectomy，SPTX)、甲状旁腺全切除+自体移植术(total parathyroidectomy with autotransplatation，TPTX+AT)、甲状旁腺全切除术(total parathyroidectomy，TPTX)及超声引导下介入治疗[4]。但手术时机、手术方式的选择目前国内外仍存在争议。另外，术前定位不准确、术中额外或异位甲状旁腺的遗漏以及移植物复发等因素致使术后复发率高达10%～30%[5]。再次手术不仅增加了手术难度，也增加了喉返神经损伤等并发症，因此提高首次手术成功率至关重要。现就肾性SHPT的手术治疗及术后复发的预防予以综述，以探讨肾性SHPT的最佳治疗方案。

1 手术时机

慢性肾功能不全时，1，25-二羟维生素D3合成减少，进而使肠道对钙的吸收减少，低钙及1，25-二羟维生素D3缺乏作用于钙敏感受体和维生素D受体[6]，促进甲状旁腺细胞增生分泌PTH。甲状旁腺的增生模式一般分为4类：弥漫性增生、弥漫性增生伴早期结节形成、结节性增生和腺瘤样结节形成[4]。最初甲状旁腺增生主要表现为弥漫性嗜酸粒细胞的增殖，此时通过血液透析和药物治疗可有效降低PTH水平；然而，当甲状旁腺细胞进展为单克隆性增生并形成腺瘤样结节时，肾性SHPT患者因钙敏感受体和维生素D受体表达减少而产生耐药，即使肾移植成功后也不能有效降低PTH水平。此外，磷的潴留可直接刺激甲状旁腺分泌PTH。研究表明，持续6个月以上PTH>800 pg/ml需行手术治疗，且患者患纤维性骨炎和发生心血管不良事件的风险较高[7]。有学者提出，当患者至少有一个腺体直径超过1 cm时药物治疗往往无效，临床主要表现为：①无法控制的高血钙、高血磷；②异位钙化进展；③严重的症状；④骨质流失进展；⑤钙化防御；⑥对促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)抵抗的贫血[7]。当疾病进展为药物难治性SHPT时，应及时采取手术治疗。

2 手术方式

早在20世纪60年代，Stanbury等[8]就报道了采用SPTX治疗肾性SHPT的病例。此后，该技术逐渐革新演变，目前肾性SHPT的甲状旁腺切除(parathyroidectomy，PTX)方式主要有SPTX、TPTX+AT、TPTX。近年来，超声引导下的介入治疗[9-11]也逐渐应用于临床，因其微创、安全、可重复操作等优点，在国内得到广泛开展并取得了一定疗效。

2.1SPTX SPTX的要点为术中切除至少3枚增大的甲状旁腺，仅保留最小旁腺中30～60 mg正常腺体。SPTX术式的优势在于可以避免术后发生永久性甲状旁腺功能减退和低转运性骨病，以及长期补充钙剂及维生素D。研究表明，SPTX术后能迅速降低血钙，且术前较高水平的PTH也会明显下降，患者骨关节疼痛、皮肤瘙痒、肌无力等不适症状得到明显缓解[8]。但缺点为术后复发率较高，因为甲状旁腺的数量和位置变异较大，很难精确控制需保留甲状旁腺的组织量。据报道，约80%的正常人有4个甲状旁腺，13%有3个，6%有5个，少数人可达10个以上，且甲状旁腺可异位于胸腺、甲状腺、颈血管鞘、纵隔甚至颈部以外[12]。此外，SPTX会破坏甲状旁腺包膜[13]，一些增生活跃的旁腺细胞会异位播散，且绝大部分患者术后仍需长期血液透析，透析下难以控制的高磷、高钙血症会进一步刺激残存或异位的甲状旁腺细胞继续增生、肥大，最终导致术后复发，而再次手术不仅难度增加，且风险亦增加。一项研究观察到PTX术后PTH水平较高的患者死亡风险亦较高，而SPTX术式的高PTH水平患者居多[14]，这也说明SPTX的不足。但Melck等[15]认为，与TPTX+AT相比，SPTX术后复发率更低，手术时间更短，术后恢复更快，因此目前国内外仍有医师使用该术式。

2.2TPTX+AT TPTX+AT最早由Wells等[16]提出，该术式旨在避免术后永久性甲状旁腺功能减退和无动力性骨病，亦可在移植物依赖性复发时，更简单、快捷地将移植物切除。TPTX+AT的要点为将所有甲状旁腺以及所有可能的异位旁腺全部切除，仅留取少量较为正常的甲状旁腺组织，将其切成匀浆状种植于胸锁乳突肌、前臂肱桡肌或者胸腹壁的皮下组织。其缺点为存在术后复发、移植失败、移植部位感染等风险。术后复发的原因之一为很难将所有甲状旁腺全部切除，存在异位旁腺遗漏的可能。近年有学者提出，可在实施TPTX+AT的同时将胸腺舌叶[17]一并切除，因为甲状旁腺和胸腺组织学来源相同，异位的旁腺可能残存在于胸腺舌叶[18]。术后复发的另一原因为移植物依赖性复发，Tominaga等[19]对经TPTX+AT治疗的2 660例患者进行统计学分析发现，移植物复发率约为9.3%。为避免移植物依赖性复发，应以经典的Wells′法选择病理证实为弥漫性增生的旁腺组织用于移植[20]。移植旁腺的位置一般选择前臂肱桡肌，而非颈部胸锁乳突肌或其他部位，因为当移植物一旦复发需行手术再次切除时，从前臂切除甲状旁腺组织较从颈部或其他部位切除更容易、更安全，且可以通过测量双上臂PTH值来判定移植的旁腺是否存活[21]。移植旁腺的功能可以通过测量移植侧肘前静脉PTH与非移植侧肘前静脉PTH的比值来评估，若比值在术后2～3周>1.5，表明移植的旁腺存活，而不需要低温保存旁腺再次移植。

2.3TPTX 为了完全抑制PTH分泌及避免术后复发，最早于1967年开始施行没有旁腺移植的TPTX。SPTX、TPTX+AT、TPTX 3种术式均能安全、有效地降低血钙和高PHT水平，并能明显改善患者症状。但有研究表明，SPTX的术后复发率较高，且术后复发需再次颈部探查，有较高的病死率[14]。一项随机对照试验表明，与TPTX+AT相比，TPTX的术后复发率和再手术率更低[22]。虽然TPTX在很大程度上降低了术后复发率，但其术后可能发生永久性甲状旁腺功能减退和无动力性骨病，需长期补充钙剂和骨化三醇。然而，由于术中存在不可避免的甲状旁腺包膜破坏、异位甲状旁腺遗漏等因素，在长期的血液透析环境下残存的甲状旁腺组织或细胞会继续分泌少量PTH，一定程度上减轻了患者长期对钙剂和骨化三醇的依赖，因此仍有较多学者支持TPTX。对于重症肾性SHPT患者，特别是不接受肾移植的血液透析者，国内外学者主张选择TPTX，因为此时甲状旁腺病理往往表现为结节样或腺瘤样单克隆性增生，若此类旁腺组织被移植很容易引起术后复发。目前，国内对于TPTX主要集中于短期研究，缺乏长期数据支持。一项前瞻性多中心对照试验比较了TPTX和TPTX+AT的差异，认为与TPTX+AT相比，TPTX在降低术后复发率上更有优势，患者可能更能受益[23]。

2.4介入治疗 目前，改善全球肾脏病预后组织推荐对药物治疗无效的严重肾性SHPT患者行PTX[24]，对于部分不宜通过外科手术切除者，许多国内外专家开展了超声引导下热消融技术来治疗肾性SHPT，并取得了良好的临床疗效。其原理为利用微波或射频使组织中的极性水分子高频振荡或组织内带电荷的离子高速运动产生热量，使甲状旁腺组织发生凝固性坏死，失去分泌PTH的功能，效果类似于SPTX。热消融技术的缺点为对术者操作要求较高，一旦操作不慎容易引起喉返神经损伤等并发症，且复发率较高。因此，热消融更加适用于高龄、晚期重症肾性SHPT或PTX术后复发而又不能耐受手术切除者[9-11]，因其靶向性强、创伤小、重复性操作强，故在此类患者治疗上具有明显优势。但术中应注意监测PTH值，参照Seehofer等[25]术中PTH标准，决定手术是否成功及是否继续消融。消融初步完成后15 min测量血清PTH水平，若PTH15(术后15 min血清PTH水平)≤150 pg/ml，表明手术成功，可结束消融治疗；否则，应进一步对剩余的第4枚甲状旁腺进行补充消融甚至全部消融，直至PTH15达标。同时，在消融的过程中应注意间断性与患者沟通交流，观察患者发声情况，若术中出现声音嘶哑应立即停止消融，进行充分注水隔离，待声音嘶哑好转或消失后再行消融治疗。

3 术后复发及预防

成功的PTX可以明显改善患者骨关节痛、肌无力和皮肤瘙痒等症状，显著降低心血管事件发生率，然而由于术中额外的甲状旁腺遗漏、甲状旁腺异位、术前定位不准确、移植物增生、术后不适当药物治疗、长期血液透析等因素，术后复发率较高，增加了手术难度与手术风险。因此，如何提高首次手术成功率成为临床难点。结合目前国内外研究进展，通过术前影像学检查、包含胸腺的扩大切除术、精准的旁腺组织移植可有效降低SHPT的复发率。

3.1术前影像学检查 虽然甲状腺彩色多普勒超声、颈部CT和磁共振成像检查可发现增大的甲状旁腺，但均存在一定的局限性，如彩色多普勒超声很难发现异位的甲状旁腺，CT、磁共振成像不能发现所有增生和功能亢进的旁腺。早期研究发现，单示踪剂核素平面显像技术发现增生甲状旁腺的灵敏度仅为40%～50%[26]。近年来，99Tcm-甲氧基异丁基异腈双时相平面显像技术、99Tcm-甲氧基异丁基异腈单光子发射计算机断层显像/CT[27]同机融合显像技术被越来越多地运用于临床，一定程度上提高了甲状旁腺增生的诊断率。为进一步提高诊断灵敏度，有学者提出了双标记核素示踪减影技术[28]，即检查前给予患者两种示踪剂，一种单独被甲状腺摄取，另一种同时被甲状腺和甲状旁腺摄取，这样可获得两种腺体的图像，对甲状腺影像减影后即可获得特定的甲状旁腺的影像图。此外，通过99Tcm-甲氧基异丁基异腈闪烁扫描技术，术中可精确识别异位、额外和移植复发的甲状旁腺，实现了核素引导下的精准切除，在提高手术成功率的同时降低了术后复发率。

3.2包含胸腺的扩大切除术 正常人的甲状旁腺为4个，但存在个体差异。此外，甲状旁腺可能异位出现在颈部甚至颈部以外的组织，其中以胸腺为主[29]。胚胎期甲状旁腺和胸腺源自同一咽囊，享有共同的甲状旁腺胸腺原基，胸腺内异位的甲状旁腺组织是PTH分泌的辅助来源。而Gcm2(glial cells missing transcription factor 2)基因突变[30]可能参与异位甲状旁腺的增生和瘤变，正常的Gcm2基因可在甲状旁腺细胞内编码一种转录因子，对甲状旁腺细胞的发育、增殖至关重要，当Gcm2发生某种功能性突变时，可造成旁腺细胞过度增殖分泌PTH。因此，为了降低术后复发率，有学者提出，在切除所有原位甲状旁腺后，应按照上纵隔及中央区清扫理念仔细探查胸腺、气管食管沟、颈动脉鞘和上纵隔等位置，原则上切除胸腺舌叶，并证实包含胸腺舌叶在内的甲状旁腺探查切除术更有助于改善患者术后症状，术后复发率也明显低于未行胸腺舌叶切除者[17]。还有学者主张切除全部胸腺腺体[31]。

3.3精准甲状旁腺移植 目前一致认为，避免将结节状或腺瘤样增生的甲状旁腺进行移植可有效降低移植物依赖性复发率。但Schneider等[32]对TPTX+AT术后患者随访57.6个月发现，术后复发率为5.4%，其中81.5%是由移植的甲状旁腺增生引起。所以仔细选择旁腺组织移植非常重要，然而术中肉眼观察比较困难，有学者提出临床应用立体放大镜[33]。在放大镜作用下，切除的旁腺可分1型(弥漫性增大)和2型(结节性增大)腺体，1、2型腺体又可继续区分成：a区(包含可见的间质脂肪细胞)、b区(包含脂肪细胞)和c区(局限性结节)。其中，b区和c区细胞有较高有丝分裂指数，增殖潜能高，极易发生移植物依赖性复发，因此通过立体放大镜，应选择“功能相对正常”的a区旁腺组织进行移植，既可以有效发挥旁腺的正常功能又可避免术后复发[34]。此外，移植旁腺的量对避免术后复发也至关重要，有学者认为，将40～60 mg的甲状旁腺组织进行移植能有效降低术后复发率[35]。

3.4术中运用PTH测定技术 由于PTH半衰期极短(3～5 min)，术中监测全段PTH技术[36]成为甲状旁腺术中有效的辅助手段，可帮助术者评判手术效果并制订下一步治疗决策。结合术中PTH15或PTH15/PTH0(术前血清PTH水平)，可判定手术治疗是否成功，并决定是否终止手术，若PTH15≤150 pg/ml或PTH15/PTH0≤30%表明手术成功，否则需进一步切除残留的甲状旁腺组织，或进一步探查异位或遗漏的甲状旁腺组织，直至达到标准水平。此项技术的临床应用不仅一定程度上降低了术后持续性甲状旁腺功能亢进的风险，也降低了术后复发风险。

4 小 结

随着慢性肾脏病病情进展，当出现药物难治性SHPT时，应尽早行手术治疗。目前，国内外学者对肾性SHPT的最佳手术方式尚未达成共识，具体手术方式应根据患者病史、病情进展、年龄和是否肾移植等情况进行选择。对于肾移植可能性大、年轻的患者，可考虑行SPTX或TPTX+AT；对于骨骼严重畸形的肾性SHPT患者建议选择TPTX。由于PTX术后引起的短暂性甲状腺功能减退可能损害移植肾功能，患者应在肾脏移植前接受PTX。对于病情严重且不能耐受手术治疗者，可选择超声引导下介入治疗。为了降低术后复发率，提高患者生活质量，临床上应做到术前影像学检查充分定位、足够的手术范围、精准的甲状腺旁腺组织移植以及术中应用PTH测定技术。当肾性SHPT药物治疗无效时，应及时采取个体化手术治疗方案。因此，为制订更精准的治疗方案仍需进一步的大样本病例分析及长期追踪报道。