丁苯酞序贯联合奥拉西坦治疗脑梗死后血管性认知功能障碍临床效果观察

李志伟 ， 孟 强， 董 佳， 邵 帅， 佡剑非， 崔 岩

1.武警辽宁省总队医院 急诊医学科，辽宁 沈阳 110034；2.中国医科大学附属盛京医院 神经内科，辽宁 沈阳 110004；3.北部战区总医院 重症医学科，辽宁 沈阳 110016

脑梗死是脑血管发生狭窄或闭塞后导致血液循环异常，缺血、缺氧后引发的脑组织软化或坏死。脑梗死后容易继发血管性认知功能障碍，主要表现为记忆力减退，定向障碍，理解与计算能力下降，精神行为异常，生活质量明显降低等[1]。寻找改善脑梗死后血管性认知功能障碍的特效药物已成为治疗过程中亟需解决的难题。近年来，获国家知识产权的新药丁苯酞在改善脑梗死后缺血区微循环，减少神经功能缺损方面得到广泛关注[2]。奥拉西坦可促进胆碱能神经恢复，发挥脑细胞保护作用[3]。本研究旨在探讨丁苯酞序贯联合奥拉西坦治疗脑梗死后血管性认知功能障碍患者的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取武警辽宁省总队医院、中国医科大学附属盛京医院与北部战区总医院自2019年6月至2021年6月收治的106例脑梗死后血管性认知功能障碍患者为研究对象。纳入标准：符合《卒中后认知障碍管理专家共识2021》诊断标准[4]；经头颅CT或磁共振等影像学检查符合急性脑梗死诊断；脑梗死后出现1个以上认知领域功能损害。排除标准：既往存在失语、失认、记忆功能障碍者；相关检查提示脑出血、脑部肿瘤、脑外伤、代谢性脑病者；合并严重肝肾功能不全及恶性肿瘤者。根据不同治疗方案将患者分为A组与B组，每组各53例。A组：男性28例，女性25例；年龄54～78岁，平均年龄(65.26±4.81)岁；体质量指数(23.29±1.65)kg/m2；脑梗死类型：前循环45例，后循环8例；高血压36例；糖尿病12例。B组：男性27例，女性26例；年龄56～77岁，平均年龄(64.97±4.62)岁；体质量指数(22.85±1.83)kg/m2；脑梗死类型：前循环47例，后循环6例；高血压33例；糖尿病10例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均给予抗血小板、抗凝、调脂、合理控制血压、调整血糖、适当脱水、防治并发症等基础治疗。满足溶栓或取栓治疗条件的患者，给予静脉溶栓或介入取栓治疗。A组患者静脉滴注丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司)，2次/d。给药间隔时间>6 h，连续治疗14 d。后序贯口服丁苯酞软胶囊(规格：0.2 g/粒，石药集团恩必普药业有限公司)2粒，3次/d，共服用3个月。B组在A组基础上，给予奥拉西坦胶囊(规格：0.4 g，石药集团欧意药业有限公司)治疗，2粒/次，3次/d，连续口服3个疗程，每个疗程20 d，共治疗2个月。

1.3 观察指标及疗效评价标准 记录并比较两组患者治疗前、治疗后3个月的简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)及美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)评分。MMSE、MoCA评分分值越低，表示认知能力越差。NIHSS评分越高，表示神经功能缺损越重。采用酶联免疫法测定两组患者治疗前、治疗后3个月的血清白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平；应用循环酶法测定两组患者治疗前、治疗后3个月的同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平。记录两组患者不良反应发生情况。疗效评价标准[5-6]：显效，患者治疗后MMSE评分提升20%以上；有效，患者治疗后MMSE评分提升12%～20%；无效，未达上述标准。

总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 A组：显效20例，有效22例，无效11例。B组：显效32例，有效18例，无效3例。治疗3个月，B组患者临床总有效率为94.3%(50/53)，高于A组的79.2%(42/53)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者治疗前后MMSE、MoCA、NIHSS评分比较 治疗前，两组患者的NIHSS、MMSE、MoCA评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后3个月，两组患者的NIHSS评分较治疗前均降低，MMSE、MoCA评分较治疗前均升高，且B组NIHSS评分低于A组，MMSE、MoCA评分高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后MMSE、MoCA及NIHSS评分比较评分/分)

2.3 两组患者治疗前后血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平比较 治疗前，两组患者血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后3个月，两组患者血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平较治疗前均降低，且B组均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 A组：胃肠不适1例，未行特殊处理；皮肤瘙痒1例，经减少给药剂量后症状消失。B组：恶心、腹部不适3例，对症处理后症状好转；睡眠不佳1例，睡前口服右佐匹克隆3 mg后症状改善。A组、B组患者不良反应发生率分别为3.8%(2/53)、7.5%(4/53)，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

脑梗死后血管性认知功能障碍是一种因脑部血液循环障碍引起的认知功能损害综合征。脑血管发生狭窄或闭塞性病变引起脑组织灌注不足、缺血、缺氧，发生脑白质损伤，神经细胞坏死，线粒体损伤，导致认知功能减退，严重影响患者生活质量[7]。脑梗死患者多在静息休息、睡眠中起病，发病过程相对较缓，多数患者就诊时已错过最佳静脉溶栓和介入取栓治疗时机。因此，积极寻找促进侧支循环建立，减少神经功能缺损，提高认知功能障碍水平的治疗药物为临床研究的热点。

近年来，在我国上市应用的创新药物丁苯酞在改善脑梗死后缺血区微循环，抑制神经细胞坏死与凋亡，治疗脑梗后血管性认知功能障碍等方面受到广泛关注。丁苯酞通过抑制花生四烯酸代谢，减少生理性致聚剂的形成，达到抗血小板聚集，抗血栓形成的作用。丁苯酞可提高脑血管内皮细胞一氧化氮及前列腺素Ⅱ水平，通过调节血管张力，有效预防脑血管发生痉挛。丁苯酞在促进脑缺血区微血管再生，神经细胞修复，抗炎、抗氧化过程中发挥重要作用，最终改善记忆功能，提高认知水平[8-10]。新一代促智药奥拉西坦在治疗神经功能缺失，改善记忆功能，提高智能认知障碍方面具有较好的临床疗效[11-12]。丁苯酞序贯联合奥拉西坦对于改善脑梗死后神经功能缺损和提高认知能力方面可发挥协同作用。

本研究结果显示，治疗后3个月，B组患者的NIHSS评分低于A组，MMSE、MoCA评分高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组患者临床总有效率高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。这表明，应用丁苯酞序贯联合奥拉西坦治疗脑梗死后血管性认知功能障碍，临床疗效较好，患者认知功能障碍及神经功能缺损症状改善显著。刘舒等[13]研究发现，奥拉西坦联合丁苯酞胶囊可有效控制卒中后血管性痴呆患者的痴呆症状，恢复患者的认知和神经功能，与本研究结果相一致。奥拉西坦与丁苯酞的序贯联合应用，通过发挥协同作用，提高了患者的认知功能水平。在梗死后的脑缺血区，脑血管内皮细胞损伤，机体的防御反应促使受损部位积聚大量炎症细胞，释放hs-CRP、IL-6等炎性因子，加重了脑缺血区的神经损伤[14]。血清hs-CRP、IL-6等炎性因子水平在一定程度上反映了脑梗死后认知功能障碍和神经功能缺损的病情发展趋势。本研究结果显示，治疗后3个月，B组患者血清hs-CRP、IL-6、Hcy水平均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这提示，丁苯酞序贯联合奥拉西坦可有效抑制脑梗死后炎症反应进展，减轻对脑组织的氧化应激损伤，从而促进了神经功能及认知功能的恢复。既往研究发现，血清Hcy水平为脑梗死后血管性认知功能障碍的独立影响因素[15]。血清Hcy水平增高可损伤血管内皮细胞，脂质通过损伤的内皮细胞在血管壁里沉积形成泡沫细胞，在炎症细胞的参与下形成粥样硬化，同时，Hcy的过氧化作用使氧自由基产生增多，加重了脑血管的损伤，影响了认知功能[16]。本研究结果显示，A组、B组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。这提示，丁苯酞序贯联合奥拉西坦治疗脑梗死后血管性认知功能障碍安全性较好，但仍应注意胃肠不适、睡眠不佳、药物过敏等不良反应，按照临床所需合理用药。

综上所述，丁苯酞序贯联合奥拉西坦治疗脑梗死后血管性认知功能障碍疗效确切，可下调炎性因子表达水平，显著改善患者的神经功能缺损症状及认知功能，安全性较好。