血清TSH、FT4联合预测妊娠合并甲减不良结局的研究

洪 琼，时晓丽，吴 萍，沈 茜，刘惠敏

(合肥市第一人民医院妇产科，安徽 合肥 230031)

妊娠合并甲状腺功能减退是一种常见的甲状腺自身免疫病，主要表现为甲状腺内淋巴细胞浸润和甲状腺自身抗体产生，妊娠妇女的发病率为5.32%[1]。妊娠合并甲状腺功能减退严重威胁母婴健康，可增加妊娠期高血压、早产、胎儿生长受限、发育迟缓等疾病风险[2]。妊娠期孕妇的下丘脑—垂体—甲状腺轴长期处于应激状态，导致甲状腺激素分泌异常，而促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)会受到甲状腺激素反馈性的抑制性影响；同时甲状腺激素的变化导致甲状腺素结合球蛋白浓度及结合力发生改变，可使游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)水平发生变化[3-4]。目前临床对妊娠合并甲减的治疗已经较为成熟，但对于不良妊娠结局的预测仍存在较多不足，导致其诱发的不良妊娠结局的发生风险较高。本研究通过检测妊娠合并甲减患者的血清TSH、FT4水平，旨在探讨血清TSH联合FT4对妊娠合并甲减患者母体不良妊娠结局以及围产儿不良结局的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2021年2月于合肥市第一人民医院收治的200例妊娠合并甲减患者为研究对象，记为甲减组；另选取同期在该院体检的184例健康妊娠妇女，记为健康组。纳入标准：①甲减组患者均符合妊娠合并甲减的诊断标准[5]，即临床妊娠且血清TSH>2.5mIU/L；②健康组均为体检正常孕妇；③均为单胎妊娠；④所有研究对象均知晓本研究。排除标准：①伴有既往甲状腺病史患者；②甲状腺功能亢进患者；③自身免疫性疾病患者；④心肝肾功能异常患者；⑤胰腺疾病患者；⑥非甲减原因流产者。

1.2 研究方法

所有研究对象分别于孕早期、孕中期和孕晚期抽取空腹静脉血3mL，3 000r/min离心10min分离血清，将血清样本置于-80℃冰箱保存备测，采用化学发光法检测血清TSH和FT4水平，计算所有患者三次检测结果的平均值。

按照《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[5]对甲减组孕妇给予常规治疗：口服左旋甲状腺素片(MerckKGaA公司生产，规格：100μg/片)，初始剂量为50～100μg/d，若血清TSH<10mIU/L则初始剂量为100μg/d；治疗开始后每个月检测一次甲状腺功能指标并参照检测结果调整用药剂量，每次调整50μg。

母体和围产儿不良结局的判断标准如下[6]：①妊娠期高血压：母体连续两次测量收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg；②贫血：母体外周血血红蛋白<11g/dL；③早产：母体妊娠周期不足37周；④胎儿宫内窘迫：胎心音>160次/min或<120次/min；⑤胎儿低体重：出生体重<2 500g。

1.3 观察指标

①对比健康组和甲减组孕妇的血清TSH和FT4水平；②对比健康组和甲减组的母体不良妊娠结局；③对比甲减组母体不良妊娠结局发生者与未发生者血清TSH、FT4水平；④分析血清TSH和FT4水平预测妊娠合并甲减患者母体不良妊娠结局的效能；⑤对比健康组和甲减组的围产儿不良结局；⑥对比甲减组围产儿不良结局发生者与未发生者血清TSH、FT4水平；⑦分析血清TSH和FT4水平预测妊娠合并甲减患者围产儿不良结局的效能。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 甲减组和健康组孕妇一般情况及血清TSH、FT4水平的比较

甲减组孕妇年龄20～36岁，平均(28.51±4.63)岁；初产妇171例，经产妇29例；甲状腺过氧化物酶抗体阳性72例，阴性128例。健康组孕妇年龄20～36岁，平均(28.48±4.61)岁；初产妇161例，经产妇23例。两组孕妇年龄、产次资料的差异无统计学意义(t/χ2值分别是0.064和0.327，P>0.05)，具有可比性。

甲减组孕妇的血清TSH水平高于健康组(t=59.036，P<0.05)，血清FT4水平低于健康组(t=5.907，P<0.05)，差异有统计学意义，见表1。

表1 甲减组和健康组孕妇血清TSH和FT4水平的比较Table 1 Comparison of serum TSH and FT4 levels of pregnant women between hypothyroidism group and healthy

2.2 甲减组和健康组母体不良妊娠结局的比较

甲减组孕妇有1例妊娠期高血压合并贫血，2例妊娠期高血压合并早产，2例妊娠期高血压合并产后出血，1例单纯妊娠期高血压，1例贫血合并早产，1例早产合并胎膜早剥，1例单纯早产，4例单纯产后出血；健康组孕妇有1例妊娠期高血压合并贫血，1例妊娠期高血压合并产后出血，1例早产合并胎膜早剥，1例单纯产后出血。甲减组母体不良妊娠结局总发生率高于健康组(χ2=4.698，P<0.05)，差异有统计学意义，见表2。

表2 甲减组和健康组母体不良妊娠结局的比较[n(%)]Table 2 Comparison of maternal adverse pregnancy outcomes between hypothyroidism group and healthy group[n(%)]

2.3 甲减组母体不良妊娠结局发生者与未发生者血清TSH、FT4水平的比较

甲减组母体不良妊娠结局发生者的血清TSH水平高于未发生者(t=5.529，P<0.05)，血清FT4水平低于未发生者(t=3.922，P<0.05)，差异有统计学意义，见表3。

2.4 血清TSH和FT4水平预测妊娠合并甲减患者母体不良妊娠结局的效能

血清TSH和FT4联合预测妊娠合并甲减患者母体不良妊娠结局的灵敏度高于单独预测(χ2值分别为7.800和6.190，P<0.05)；特异度与单独预测的差异无统计学意义(χ2值分别为0.492和0.029，P>0.05)；曲线下面积(area under the curves，AUC)高于单独预测(Z值分别为2.624和 2.524，P<0.05)，联合指标的预测价值更高，详见表4和图1。

表3 甲减组母体不良妊娠结局发生者与未发生者血清TSH、FT4水平的比较Table 3 Comparison of serum TSH and FT4 levels between patients with and without maternal adverse pregnancy outcomes in the hypothyroidism

表4 血清TSH、FT4水平及联合指标对妊娠合并甲减患者母体不良妊娠结局的预测价值Table 4 Predictive values of serum TSH,FT4 levels and combined indicators on maternal adverse pregnancy outcomes in pregnant women with hypothyroidism

2.5 甲减组和健康组孕妇围产儿不良结局的比较

甲减组孕妇有2例胎儿宫内窘迫合并畸形，2例胎儿宫内窘迫合并低体重，2例单纯胎儿宫内窘迫，1例新生儿窒息合并新生儿死亡，3例新生儿窒息合并胎儿低体重，2例单纯胎儿低体重；健康组有1例胎儿宫内窘迫合并畸形，1例胎儿宫内窘迫合并低体重，1例单纯新生儿窒息。甲减组患者围产儿不良结局发生率高于健康组(χ2=4.875，P<0.05)，差异有统计学意义，见表5。

2.6 甲减组围产儿不良结局发生者与未发生者血清TSH、FT4水平的比较

甲减组患者围产儿不良结局发生者的血清TSH水平高于未发生者(t=6.075，P<0.05)，血清FT4水平低于未发生者(t=5.453，P<0.05)，差异有统计学意义，见表6。

表5 甲减组和健康组围产儿不良结局的比较[n(%)]Table 5 Comparison of adverse perinatal outcomes between hypothyroidism group and healthy group[n(%)]

图1 血清TSH、FT4水平及联合指标预测妊娠合并甲减者母体不良妊娠结局的ROC曲线Fig 1 ROC curve of serum TSH,FT4 levels and combined indicators for predicting maternal adverse pregnancy outcomes in pregnant women with hypothyroidism

2.7 血清TSH和FT4水平预测妊娠合并甲减患者围产儿不良结局的效能

血清TSH和FT4水平联合预测妊娠合并甲减患者围产儿不良妊娠结局的灵敏度高于单独预测(χ2值分别为6.316和4.800，P<0.05)，特异度与单独预测的差异无统计学意义(χ2值分别为0.284和0.030，P>0.05)，AUC高于单独预测(Z值分别为2.534和2.391，P<0.05)，预测价值更高，详见表7和图2。

表6 甲减组围产儿不良结局发生者与未发生者血清TSH、FT4水平的比较Table 6 Comparison of serum TSH and FT4 levels between patients with and without perinatal adverse outcomes

表7 血清TSH、FT4水平及联合指标对妊娠合并甲减患者围产儿不良结局的的预测价值Table 7 Predictive values of serum TSH,FT4 levels and combined indicators on adverse perinatal outcomes in pregnant women with hypothyroidism

图2 血清TSH、FT4水平及联合指标预测妊娠合并甲减者围产儿不良结局的ROC曲线Fig.2 ROC curve of serum TSH,FT4 levels and combined indicators for predicting adverse perinatal outcomes in pregnant women with hypothyroidism

3 讨论

3.1 妊娠合并甲减患者不良妊娠结局预测指标的意义

妊娠合并甲减是由多种因素引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足导致的内分泌疾病，目前关于其临床发病机制的研究尚存不足[7]。该病临床症状不明显而容易被忽视，导致患病率未能得到有效控制，严重威胁母体和围产儿健康，增加患者的不良妊娠结局风险[8]。左旋甲状腺素片是妊娠合并甲减患者常用的治疗药物，可促进甲状腺功能恢复，降低不良妊娠结局风险；然而仍有部分患者经过治疗后无法获得理想的妊娠结局。血清TSH、FT4水平与机体甲状腺激素水平密切相关，甲状腺激素分泌异常可导致妊娠妇女出现早产、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、新生儿死亡等不良妊娠结局[9]。因此，检测血清TSH、FT4水平有助于及时发现甲状腺分泌异常状况，对于评估妊娠合并甲减患者不良妊娠结局的风险具有重要意义。

3.2 妊娠合并甲减患者血清TSH、FT4水平变化分析

本研究结果表明，甲减组孕妇的血清TSH水平高于健康组，血清FT4水平低于健康组，提示妊娠合并甲减患者血清TSH水平升高，血清FT4水平降低。研究表明[10]，妊娠期母体可发生一系列生理变化刺激甲状腺，导致甲状腺素分泌出现波动；当甲状腺不能适应妊娠期生理变化时会引起其功能障碍，受甲状腺结合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)升高的影响，导致血清TSH水平升高。此外，妊娠期雌激素分泌增加，促使肝脏合成TBG增多而清除率较低，导致其水平升高；TBG与T3和T4特异性结合，从而导致血清FT4水平降低[11]。临床研究表明[12-13]，血清TSH水平可以监测甲状腺功能，在孕早期由于机体促绒毛膜促性腺激素水平升高，加之其结构与TSH相近，使其能够促进甲状腺工作，因而血清TSH水平呈生理性下降；当TSH水平处于2.5～4.5mIU/L之间时，妊娠孕妇甲状腺功能减退风险增加。血清FT4在甲状腺功能的诊断中同样发挥着重要作用，但妊娠期血清FT4水平极易受多种因素的影响，故以监测血清TSH水平为主。

3.3 血清TSH、FT4水平对妊娠合并甲减者不良妊娠结局的预测价值

本研究结果显示，甲减组孕妇的母体不良妊娠结局和围产儿不良结局发生率均高于健康组，提示妊娠合并甲减者发生母体及围产儿的不良结局的风险较高。进一步对甲减组孕妇分析发现，甲减组发生母体和围产儿不良结局孕妇的血清TSH水平高于未发生者，血清FT4水平低于未发生者；ROC分析发现，血清TSH和FT4对甲减患者发生母体不良妊娠结局和围产儿不良结局均具有一定的预测价值，且二者联合的预测价值更高，具有较理想的预测效果。研究证实[14]，血清TSH和FT4在妊娠期母体生理作用及血液代谢中具有重要作用，且妊娠期胎儿主要通过胎盘屏障摄取母体中的甲状腺素维持生长发育，故联合检测孕妇妊娠期血清TSH和FT4水平对监测母体甲状腺功能并预测其母婴不良妊娠结局具有重要意义。

综上所述，妊娠合并甲减者发生母体和围产儿不良结局的风险较高，联合动态监测血清TSH和FT4水平有助于早期评估妊娠合并甲减的发生情况，对于降低母体不良妊娠结局和围产儿不良结局发生率具有重要意义，适合在临床推广应用。