抗体阳性自身免疫性脑炎的临床特征与预后的研究进展

吴 燕， 王孟可综述， 苏志强审校

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)是由一种中枢神经系统(central nervous system,CNS)抗体相关免疫反应引起的脑炎综合征。它是一种罕见的、严重的、但能治疗的自身免疫性疾病，其主要依赖于神经元抗体检测的特异性和敏感性进行确定诊断。根据抗体的分布情况，AE可分为神经元表面抗原阳性(如NMDAR、GABABR、AMPAR、LGI1等)的AE抗体和胞内或核抗原阳性(如Hu、Ma2、GAD等)的AE抗体。由于与潜在恶性肿瘤的密切关系，后者抗体通常称为副肿瘤抗体[1]。但大部分的AE病例没有表现出已知的自身抗体，因此被命名为“血清阴性”AE。在过去的几年里，超过30种针对神经元表面和细胞内的抗体被检测出来。本综述主要探讨抗体阳性AE的临床表现、辅助检查及预后。

1 自身免疫性脑炎相关临床特征

1.1 临床表现 AE可表现为多种症状，并有急性或亚急性发作。AE的常见症状包括行为和精神异常、癫痫发作、自主神经障碍和运动障碍。一些形式的AE是无预兆发生的；而另一些则与潜在的恶性肿瘤有关。在疾病的急性期，可能会出现严重的残疾。而某些亚型的AE更倾向于年轻患者，其他患者很少或没有合并症，从而使患者的功能水平发生显著变化[2]。不同亚型的AE的临床特征有一定差异性。

抗N-甲基-d-天冬氨酸受体(N-methyl-d-aspartate receptor,NMDAR)脑炎是最常见的AE类型之一，以年轻女性多见，主要表现为精神障碍、癫痫、言语障碍、运动障碍、记忆障碍、自主神经功能障碍、意识水平下降等[3]。另有报道其他少见症状，如语言障碍、共济失调、视力障碍[4]。个别病例中有出现毛囊勃起、小脑症状、神经病变和皮疹等症状[5]。一项纳入了1566例抗NMDAR脑炎患者的研究中，癫痫是最常见的症状(81.2%)，其次是精神病(70.5%)和认知障碍(47%)，肿瘤相关性相对少见，占22.1%[2]。在年轻女性中，通常与畸胎瘤相关[6]，也有报道有错构瘤和肺癌者[7]。其他肿瘤如睾丸癌、乳腺癌、结肠癌、胆囊癌和异位畸胎瘤也有报道，但大多见于男性或老年患者，男性发生肿瘤的频率较低，组织学与女性不同[8]。但Yu等[9]报道精神症状是最常见的临床表现，其次是癫痫和运动障碍。49.3%～86%患者有非特异性病毒样疾病前驱症状，主要表现为发热、头痛、恶心、呕吐等症状[9,10]。

抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白(Leucine-rich glioma inactivation1 protein,LGI1)抗体相关脑炎是一种由抗LGI1抗体引起的AE。Lai等于2010年首次在电压门控钾通道(Voltage-gated potassium channel,VGKC)复合体抗体相关AE患者中检测到抗LGI1抗体，证实抗VGKC抗体相关脑炎多数为抗LGI1抗体相关脑炎。本病主要累及海马、杏仁核等边缘系统，多见于中老年男性，在近期一项队列研究中，60.5%为男性，发病的中位年龄为60岁。记忆障碍、癫痫、精神障碍、面臂肌张力障碍(faciobrachial dystonic seizure，FBDS)和睡眠障碍是本病的主要表现[11,12]。抗LGI1抗体相关脑炎可表现为难治性低钠血症(62.5%～78%)[11,12]。毛囊勃起[13]是其相关的罕见表现。合并肿瘤少见，其中以胸腺瘤或肺癌最为常见[14]。

抗γ-氨基丁酸B受体(gamma-aminobutyric acid B receptor,GABABR)抗体相关脑炎由Lancaster等在2010年中最早描述。GABARs广泛分布于大脑，主要分布于海马、丘脑、小脑的突触前和突触后区域以及脊髓髓质。GABARs的主要作用是抑制神经元的活动[15]。抗GABABR抗体相关脑炎表现为亚急性发作性记忆丧失、癫痫发作和意识混乱[16]，可累及小脑，伴有共济失调和斜视肌阵挛。Broadley等[2]总结了8项研究发现，临床表现以癫痫多见(94.4%)，认知改变和精神病少见(63.6%和51.3%)。潜在肿瘤关联占37.3%。肿瘤类型以小细胞肺癌为主，66.7%的抗GABABR阳性患者发生小细胞肺癌[5]。另有报道，约3.9%患者出现运动障碍的罕见症状[7]。

抗接触素相关蛋白样2 (Anti-contactin-associated protein-like 2,CASPR2)抗体相关脑炎常以边缘性脑炎(limbic encephalitis,LE)为特征，主要表现为精神和行为障碍、认知障碍、记忆恶化和癫痫。经典的病变报告位于内侧颞叶或海马体，Liu等[17]报道了2例罕见脑干病变的患者。多为中老年人，在Qin等[18]纳入25名患者的研究中，主要表现为LE(发热、癫痫、遗忘、睡眠障碍、幻觉、精神病、行为障碍)；Morvan综合征(睡眠障碍、幻觉、精神病、行为障碍、便秘、心动过速、多汗症、感觉异常、体重减轻)；周围神经亢奋(感觉异常、束状、肢体抽动)，24.0%患者以发热为首发症状，认知障碍(68.0%)是最常见的症状，32.0%患者符合LE的诊断标准。24.0%患者出现癫痫发作和自主神经功能障碍。还有少部分患者出现其他表现。这在其他脑炎中很少见。另有报道出现了神经性疼痛[19]。

抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑烯丙酸受体(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPAR)抗体相关脑炎，是一种极为罕见的AE亚型，Lai等首次报道。AMPAR在整个中枢神经系统中都有表达，特别是在海马体和其他边缘区域。多为中年女性，中位发病年龄59岁，50～70岁的患者占成人患者的近50%。大多数患者有急性或亚急性发作，也有报道有慢性发作病例[20,21]。LE是典型综合征，以认知功能障碍最为常见，严重的情况下可能会发展成痴呆。精神症状表现次之，其中异常行为最为常见，较少见的表现依次为躁动、情绪障碍和精神病。还有极少患者发展为缄默症。意识水平的改变也很常见，多数患者可出现意识混乱。运动障碍患者可表现为步态障碍或共济失调、帕金森症和不自主运动。部分患者在病程中出现癫痫发作，少数患者出现癫痫持续状态[20]。还有部分患者出现语言障碍，以失语症为主。此外，一些患者可能有失眠、自主神经功能障碍和构音障碍[20,21]。另有报道出现头晕、耳聋的症状[21]。患者多伴有肿瘤，以胸腺瘤最常见，其次为小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌，也有病例报告伴有甲状腺髓样癌、膀胱癌、黑色素瘤和尤文氏肉瘤[20]。

1.2 影像学及脑电图检查 抗NMDAR脑炎：磁共振检查(MRI)异常占35.5%～50%[22,23]，累及部位包括海马、颞枕叶异常、小脑、大脑皮质、额基底区、岛叶区、基底节区和脑干，可见T2或FLAIR高信号。顶叶、间脑也有报道[8,9,22,23]。51.6%～96.8%患者脑电图异常，最常见异常为单侧或双侧弥漫性或局灶性慢活动[9,22,23]，部分可见癫痫活动[22,24]，有26.7%～30.4%的患者脑电图模式为极度δ刷状波 (extreme delta brush，EDB)[25]。这被认为是抗NMDAR脑炎的特征。Foff等[26]证明了一种新的脑电图现象：beta delta ratio(BDR)，可能对抗NMDAR脑炎有特异性。

抗LGI 1抗体相关脑炎：据报道，约70%患者的MRI表现异常[14]，为T1/T2/FLAIR中出现高信号。多表现为单侧或双侧海马、单侧或双侧颞叶、双侧基底节区异常，还有累及杏仁核、岛叶或纹状体[6]的报道[11,14]，个别报道累及了岛叶、小脑扁桃体[12]。部分FBDS患者头部MRI表现为基底节区高T1/T2信号[27]。18氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影术(18F-FDG-PET)表现为基底节区高代谢[28]。长期随访显示，41%～95%的患者MRI出现海马萎缩或硬化[14,29]，MRI异常信号会明显改善或消失[11]。既往研究表明，LGI1型AE的脑电图无特异性变化，在颞叶或其他脑区出现局灶性或弥漫性慢波，有时出现发作间期癫痫样放电[28]。FBDS患者的发作性脑电图阳性率较低，异常率仅为13%～40%，可能由于位于深部或高度局域的致痫带所致[28]。

抗GABABR抗体相关脑炎：大多数患者中，MRI可观察到颞叶受累[30]。另有研究发现40%～77%患者的MRI可表现出边缘叶和海马的异常信号[16,31]。Zhu等[32]研究发现部分患者还可表现为杏仁核高T2信号。甚至此类患者的长期MRI研究还显示进行性海马萎缩与硬化。此外，胼胝体和白质病变是罕见发现[33]。18F-FDG-PET可以在病变部位被检测到，揭示病变的代谢状态和功能[16]。 颞叶内侧(medial temporal lobe，MTL)高代谢是抗GABABR脑炎最显著的18F-FDG-PET特征[30]。研究发现，63.6%～76%的患者脑电图异常[34]。脑电图常显示颞区慢波、尖波或棘波[32,35]。部分患者在额区出现尖波或慢波，同时在颞区出现异常波。McKay等[35]研究中，57.6%患者有颞叶癫痫发作、发作间期癫痫样异常或局灶性颞叶减缓。

抗CASPR2抗体相关脑炎：影像学证据显示，内侧颞叶是与抗CASPR2抗体相关的最脆弱的CNS区域[18,36]。在一项纳入299例患者接受了MRI扫描的研究中，其中53.2%患者报告了异常的CNS病变。异常MRI中，42.1%患者表现为脑炎或内侧颞叶T2高信号[36]。也有报道单侧或双侧海马[18]、脑干、皮质旁和皮质下白质、基底节区和小脑半球可见多灶病变[17]。此外，18F-FDG-PET显示内侧颞叶或基底神经节的局部低代谢或高代谢，也提示这些区域受累[18,36]。大约65%患者报告了异常的脑电图，包括缓慢的背景活动和癫痫模式。可观察到尖峰和棘波。边缘脑炎患者的18F-FDG-PET可显示双侧基底节和内侧颞叶代谢增加[18]。

抗AMPAR抗体相关脑炎：据报道，约75%出现异常MRI表现，即T2/FLAIR高信号[20,21]，常表现为内侧颞叶(单侧或双侧)或海马异常[20]。另有研究发现，病变部位不仅限于边缘系统，还涉及皮质及下皮质、基底节区和小脑[20,21]等结构[21]。还有报道可累及岛叶、额叶、顶叶、扣带回、枕叶[20]。 一项研究发现，约62.3%患者出现脑电图异常，可表现为尖波等癫痫样放电波，部分患者脑电图表现为广泛性或局灶性慢波。少数同时出现癫痫样放电波和慢波[20]。

1.3 脑脊液相关研究 CSF分析是评估任何可能的AE患者的重要检查。CSF检测对于排除病毒性脑炎等常见鉴别诊断至关重要。此外，CSF也可用于分析是否存在针对神经元目标的特异性自身抗体。

抗NMDAR脑炎：80%～95%患者出现CSF异常[8,10]。常见的异常包括淋巴细胞增多和蛋白浓度升高。据多项研究报道，约38.7%～91%的患者CSF白细胞增多[10,22,23,37,38]，约32%的患者总蛋白水平升高[10]。52%～66.7%的患者出现OCB[10,22,37,38]。一项研究发现，炎症CSF随年龄增长而减少，年龄为>60岁的患者中，仅有58%出现CSF炎症，而小于60岁的患者中有94%出现CSF炎症。OCB阳性与严重的功能障碍密切相关[39]。炎症性CSF最明确的定义是细胞增多或OCB阳性或两者兼有。

抗LGI 1抗体相关脑炎：在大多数患者的CSF中是正常的[11,12,24,37]。Elkhider等[24]研究中仅1/3患者CSF蛋白浓度升高，细胞数正常。另几项研究中均仅有少数患者CSF蛋白及白细胞计数略有升高[11,12]。OCB阳性非常罕见，约5%～10%的患者出现OCB[37]。

抗GABABR抗体相关脑炎：既往研究发现，部分患者CSF压力高、白细胞计数和蛋白浓度升高。另有研究发现，GABABR患者IgG指数升高和/或蛋白水平升高[5]。然而，另一些患者的CSF没有发现这种变化，且多项研究表示CSF常规分析中通常没有炎症体征[14,16,28]。但近期一个纳入10个不同亚型的研究中提示，细胞增多可在50%或以上的GABABR中存在。同时50%以上可出现OCB。47%出现CSF蛋白水平升高[37]。这仍需要更多病例进一步探索。

抗CASPR2抗体相关脑炎：据多项报道，此类型患者显示出中至低频率的细胞增多和OCB阳性[18,37]。在近期一项纳入25名患者的研究中，32%患者CSF细胞增多，40%患者CSF蛋白浓度升高，28%患者CSF蛋白浓度下降[18]。另一项研究发现，抗CASPR2抗体相关脑炎的患者报告的CSF细胞增多频率在29%～36%之间。23%～32%的患者OCB阳性[37]。

抗AMPAR抗体相关脑炎：一项研究发现，50%以上患者出现细胞增多，另一项研究表示，约60.3%出现白细胞升高，最多220个/ml，以淋巴细胞为主[20]。43%～63%患者CSF蛋白水平升[4,20,21,37]。37%患者出现OCB阳性[20,37]。

2 预后及其影响因素

预后因分型而异，细胞表面抗体阳性的患者预后最好，细胞内抗原的典型副肿瘤患者预后较差。然而，即使同一个分型，其远期发病率也存在显著差异[10]。多数AE患者治疗后均有明显改善，大部分患者预后良好(mRS≤2)[5]。66%～80%的抗NMDAR脑炎患者基本恢复正常，少数留有后遗症，如神经精神或认知缺陷，严重者可出现死亡[8,10,38]。12%～25%的患者出现复发[8,10,38,40]。而除了不同亚型AE预后有差异，影响预后的因素还有很多。

研究发现，高中性粒细胞百分比和中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)升高可预测不良预后[9]，中性粒细胞和NLR增加，嗜酸性粒细胞和白细胞计数减少，提示预后不良，而T细胞总数和淋巴细胞计数减少，对预后不良预测具有特异性。研究发现，肿瘤的早期治疗对于良好的预后也非常重要。对肿瘤进行切除、化疗、放疗等治疗对预后有一定改善[20]。

年龄、抗体滴度、小脑萎缩、疾病的严重程度等都是影响预后的因素。多项研究表示，高抗体滴度与负面结果相关[8,10,38]。一项多中心研究AE血清和CSF抗体，结果提示抗体滴度降低，患者可能会有更好的结果[41]。Iizuka等报道小脑萎缩可能与预后相关，33%患者在MRI上表现为弥漫性脑萎缩(DCA)，虽然其并发症较无DCA者更为严重，但DCA是可逆的，与不良预后无关，而小脑萎缩是不可逆的，与预后不良相关[41]。Zhang等[42]发现，年龄越小，预后越好。虽然老年患者的症状较轻，但45岁以上患者的预后较年轻患者差，这可能是由于诊断和治疗延误，患恶性肿瘤的可能性较大[8]。另一项研究表明，预后与疾病的严重程度有关。较轻的症状被定义为不需要重症监护，是预后良好的独立预测因子[8]。

早期开始治疗可预测良好的预后[8,43]。在一项577名患者的多中心观察队列研究[8]表明早期免疫治疗可改善临床结果且有良好的长期预后。Finke等[44]研究了9例患者在康复过程中的认知缺陷，发现延迟治疗的患者认知缺陷更严重。另一项研究发现，未接受免疫治疗或在发病后40 d以上接受免疫治疗的患者，其预后明显比在40 d内接受免疫治疗的患者差[38]。Wright等[43]的一项前瞻性监测研究表明，早期诊断(8 w内)的患者比晚期诊断(6 m以上)的患者有更好的预后。

一项研究表示，CSF蛋白水平可能是严重AE的不良预后因素[45]，但是需要进行更大规模的研究。有两项研究表明，CSF WCC显著升高可能与抗NMDAR抗体介导的AE的不良结果相关。第一项对77例患者的研究发现，WCC<5 cells/mm3和介于5～50/mm3的个体在6个月时，与WCC>50 cells/mm3的患者相比，功能恢复良好的几率要高得多[46]。另一项对382例患者的研究发现，WCC>20 cells/mm3增加了12个月功能恢复差的几率[47]。另有研究发现，AE患者WCC>20 cells/mm3时ICU入院的几率增加，还发现异常的 WCC增加了一线治疗失败的几率[48]。

3 小结与展望

随着AE近年来报道越来越多，我们对AE已有了较深的认识，但总体上仍是一个发病率较低的疾病，仍需要更多的临床研究去探讨其临床特点。本文对AE的临床表现、辅助检查、预后及预后的影响因素进行了探讨，为AE的临床诊治提供了一定的参考意义。但目前研究中CSF各项指标缺乏细致和更深入的探索，且纳入研究的病例数较少，因此，关于CSF各项指标对AE远期预后的预测价值有待进一步研究。