原发性中枢神经系统血管炎研究进展

乔 清， 邢永红， 周官恩， 曹 宸， 李志涛 综述， 俞 宁 审校

原发性中枢神经系统血管炎(primary angiitis of the central nervous system，PACNS)是一种罕见重度的累及脑实质、脊髓、软脑膜中小血管的免疫炎性疾病。该病由Harbitz在1922年首次报道，随后20世纪50～70年代陆续有数10篇相关病例的报道，其中绝大多数都是尸检后诊断[1]，在1988年由Calabrese和Mallek正式命名为PACNS。该病发病率很低、依据一项163例回顾性研究分析约为2.4/106[1～4]。该病表现为重度血管炎性反应，可累及中枢神经系统功能多个方面，有些病例进展迅速，致残致死率高[2]。

早期诊断、早期治疗可以改善患者症状、延缓疾病发展、提高生存率。

1 临床表现

PACNS好发年龄为37～59岁(平均45岁)，也有报道60多岁好发[4]，偶见于儿童，本文主要讨论成人PACNS。该病多见于男性[1]，个别报道女性患者较多(女∶男=89∶74)，国内有学者认为幕下受累病例中男性居多[3]。大部分患者慢性起病，少数急性、亚急性起病，病程复发缓解或进行性加重。无典型临床表现[1]，头痛最为常见(可达50%～60%)，其次是认知功能下降(50%～70%)，约25%～30%患者可出现痫样发作[5,6]，也可表现为卒中样发作[3]，局灶性体征因受累部位而不同[5,6]。炎性细胞常可浸润脑膜，表现为慢性脑膜炎[7]。全身性症状少见，可区别于继发性血管炎[1]。

2 分 型

依据影像学中病灶表现分型。脑PACNS可分为孤立性、多发性、幕上、幕下、幕上-幕下联合、瘤样等[8]，幕上病灶常在额叶，幕下多见于脑桥[3]，仅累及单侧大脑半球者少见[6]。瘤样-PACNS(mass lesion-PACNS，ML-PACNS)常以头痛起病，表现为占位性病变，影像学表现常重于临床，须注意与瘤样脱髓鞘病变(tumefactive demyelinating lesions，TDLs)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)、脑胶质瘤、感染性占位性病变等鉴别，易因误诊而手术切除[5,9]。

依据临床表现及血管造影分型。PACNS可分3型[10]：造影阳性型、造影阴性型、脊髓型；其中造影阳性型若依据受累血管大小可分为近端、远端血管受累型两个亚型。这些分型只是人为划分，据统计，造影阳性型远近端血管大多同时累及，远端(91.2%)较近端(66.4%)更多见；此外，远端型较近端型更多见双侧病变(82.3%∶54.9%)。

3 实验室检查

3.1 传统指标 PACNS的实验室检查(血/脑脊液)主要反映炎症及鉴别诊断。血炎症指标如血沉、C反应蛋白可升高。血抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物等继发性血管炎指标升高则作为排除条件[11]。腰穿通常需要完善用以鉴别[4]；脑脊液压力一般正常，淋巴细胞计数、蛋白轻中度升高，寡克隆区带偶可阳性，IgG鞘内合成率高于正常[3]。有研究发现约80%～95%患者的脑脊液检测存在至少一项异常，故以脑脊液完全正常作为排除诊断条件[1,12]，但也有学者提出，早期脑脊液正常尚不能完全除外PACNS[13]。二代基因测序可用于鉴别感染、肿瘤、遗传性疾病等[5]。

3.2 新兴标志物 一些有潜力的新兴标志物为PACNS诊治能力的提高带来希望。细胞免疫中促炎因子之一白介素-17，被报道在PACNS的脑脊液中水平升高，且活跃期、缓解期均处于高水平，可作为诊断标志物，也为治疗提供一种新的可能。研究发现PACNS患者脑脊液中β-淀粉样A4蛋白减少，提示神经系统损伤或病变，有可能成为血管炎致脑损伤的标志物。血管损伤(炎性、非炎性、机械性等)可引起内皮细胞脱落，导致循环内皮细胞计数升高，研究发现与健康对照组、脑卒中危险因素组相比，PACNS活跃期的循环内皮细胞明显升高，有效免疫治疗后下降，可能为协助诊断、监测治疗提供帮助。内皮祖细胞来源于骨髓、用于修复损伤内皮，随着内皮损伤、修复其水平逐渐升高，提示血管再生、内皮更新，是炎性、非炎性血管或内皮修复标志物，有可能成为分析PACNS的依据。有研究指出，外周静脉血的血管性血友病因子抗体可能是儿童PACNS疾病活动性的标志物，活跃期升高、随治疗有效恢复正常，亦可能对成人患者有意义，还需进一步研究[13]。

4 病理学检查

4.1 病理特点及分型 组织活检病理学检查是目前PACNS公认的诊断金标准[14]，要求取材包括软脑膜、皮质、皮质下组织[3]。典型的病理学改变为原发的血管透壁性损害及破坏性血管炎性反应[10]。依据病理表现不同分4型[5]：肉芽肿性血管炎、淋巴细胞性血管炎、坏死性血管炎、β淀粉样蛋白相关性脑血管炎(Aβ-related angitis，ABRA)。肉芽肿性血管炎是最常见的类型，病变以血管为中心，伴单核细胞(淋巴细胞、噬细胞、浆细胞等)浸润及肉芽肿(可累及全层管壁)的形成。淋巴细胞性血管炎发病率其次，以血管周围大量淋巴细胞浸润为特征，较少累及脑实质，晚期血管壁可扭曲、破坏[15]。坏死性血管炎病情重、预后差，常伴蛛网膜下腔出血，病理改变包括急性血管壁炎性反应、血管透壁性坏死、内弹力层破坏，累及小肌性动脉。ABRA约占活检阳性病例25%，病理为巨细胞、淋巴细胞浸润，伴淀粉样蛋白沉积、肉芽肿形成，可伴纤维素样坏死、局灶出血、栓塞、再通，累及软脑膜、皮质小血管[16]。也有一种观点认为PACNS病理学分3型，ABRA属于肉芽肿性血管炎的亚型[13]。

4.2 组织活检局限性 尽管活检是金标准，但其创伤性较大且有出血、感染等并发症风险，患者接受度低，临床实施局限性大。由于病理取材、组织染色及镜下判断等不确定因素，活检也会存在假阴性(25%)[1,14]，敏感度50%～83%[4,7,13]，有一定的误诊、漏诊率[1]。也有研究应用高分辨核磁(High Resolution Magnetic Resonance Imaging，HR-MRI)靶向定位提高活检准确性、病理阳性率[4]。当然，最终PACNS的确诊仍需临床、辅助检查、病理3部分相结合[5]。

5 影像学检查

5.1 实质检查 CT、MRI、PET等脑或脊髓实质的检查，可显示多种类型病灶[13]，但特异性差。例如，CT可以显示大多数PACNS的低密度病灶，也可显示少见的出血情况(约占8%～55%[1])。MRI可显示长T1、长T2病灶及出血性病灶(短T1、短T2)，强化形态不一，强化信号可持续数月至数年，可能与病灶活动性相关；弥散加权成像(diffusion weighted imagin，DWI)高信号提示细胞毒性水肿，在PACNS急性期常可见，也有研究发现DWI呈混杂信号且随病程变化；磁敏感加权成像主要用于显示脑内的微出血灶，常见于ML-PACNS，可辅助诊断[3]，但需注意与血管内PCNSL相鉴别[5]。PET可通过葡萄糖代谢反映直径>4 mm血管的炎性改变，曾用于巨细胞动脉炎的诊断、监测，但易受周围组织代谢干扰且分辨率有限，故目前临床主要用于与肿瘤鉴别[5,13]。

磁共振波谱(magnetic resonance spectrum，MRS)在PACNS患者中常见胆碱/肌酸、胆碱/N-乙酰天冬氨酸、脂质峰、乳酸峰都升高，而谷氨酸、谷氨酰胺峰值明显升高可见于ML-PACNS，对诊断具有一定意义[5]。但也有学者认为临床实际中PACNS在MRS表现很难与肿瘤鉴别，有一定局限性。

动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)或灌注加权成像(perfusion weighted imaging，PWI)可以显示血管炎导致的低血流灌注区，从而与高级别胶质瘤的高灌注表现相鉴别[5]；而非高灌注也可区别于恶性肿瘤[3]。

5.2 血管检查 临床常用的血管检查如MRA、CTA、DSA等，虽然敏感性不高，但阳性结果可为PACNS的诊断提供依据，可有狭窄、闭塞、串珠样[4]、多发微动脉瘤等。MRA目前临床大多是1.5T或3.0T场强，空间分辨率较低，有报道在>7.0T的高场强下MRA分辨率可达0.12 mm[17]，但不符合绝大多数医院的实际条件。DSA亦没有更多的优势[18]，仅对直径>0.5 mm的大中血管病变敏感性较高，缺乏对直径<0.2 mm血管的判断，典型为串珠样改变[7]，仅占25%，而约40%患者可完全正常，敏感性40%～90%[13]，特异性仅30%[1]，目前不作为PACNS诊断的必要检查[5]；但也有学者认为DSA敏感性优于MRA、CTA[4]。近年研究证实，HR-MRI可以显示脑动脉二级甚至三级血管[19]的血管腔内壁形态、管壁厚度、管壁毗邻结构，无电离辐射影响，可以为PACNS诊断提供更多信息；病变血管节段较长，管壁均匀光滑、呈向心性增厚并伴强化[4,5,12,13]，炎症活动期时强化更为明显，有助于PACNS的诊断和鉴别诊断[20]；有学者认为受累血管壁模糊也是PACNS征象之一，可能是炎性细胞浸润血管壁外侵周围组织导致的[7]。近年高分辨率DSA逐渐应用于动静脉畸形、动静脉瘘、动脉瘤等疾病的诊断，较传统DSA相比，前者可反映更小血管分支、更多血管细节，有望应用于PACNS的诊断[13]。

6 诊 断

6.1 传统标准 PACNS的诊断颇具挑战，从发病到诊断的平均时间为5 w多～170 d[1,4]。目前国内外广泛使用的诊断标准是1988年Calabrese和Mallek提出的，符合以下所有条件：临床标准-病史或临床检查提示有神经功能缺损，通过多方面评价后仍不能用其他病变解释；影像学和组织学标准-由影像和/或病理证实的中枢神经系统血管炎性过程；排除标准-无任何证据显示有系统性血管炎，或有任何证据显示血管炎为继发性(儿童型PACNS要求发病年龄大于1个月、小于18岁)。

6.2 补充标准和病理学标准 为了排除可逆性脑血管收缩综合征(reversible cerebral vasoconstriction syndromes，RCVS)，2009年 Birnbaum、Hellmann等提出了补充标准：活检确诊-确诊的PACNS；缺乏活检证据，血管造影、MRI、CSF表现符合PACNS表现-很可能的PACNS。病理诊断标准是1999年美国密歇根大学医学中心提出的[3,4]：(1)脑实质血管或脑膜血管管壁或管周至少有2层以上的淋巴细胞浸润;(2)受累血管管壁的结构变化(血管内皮细胞有坏死或可疑坏死);(3)神经元胞质呈粉红色及核浓缩，伴或不伴星形胶质细胞核浓缩或胶质增生;(4)嗜神经细胞表现;(5)脑实质、血管周围水肿;(6)排除其他病理诊断。此外，国内外学者也提出多个其他版本的诊断标准，如增加临床表现持续时间或随访时间的要求，重点还是除外其他类似疾患[21]。

6.3 “预警”征象 有学者通过对24个病例的分析，总结出需要考虑PACNS诊断的特征[11]：(1)一个主要/次要临床表现+一个主要神经放射学特征；(2)两个临床表现(至少1个主要临床表现)+一个次要神经放射学特征。其中，“主要”临床表现为头痛、卒中、认知功能障碍、局灶性神经功能缺损；“次要”临床表现为癫痫发作、意识改变、精神障碍。“主要”神经放射学特征为多发性实质病变、实质/脑膜造影增强、MRA异常、血管壁增强；“次要”神经放射学特征为实质/蛛网膜下腔出血、单一实质病变。如果具备上述特点，需要进一步检查以明确或除外PACNS。

7 鉴别诊断

PACNS缺乏典型临床表现，影像学表现多变，实验室检查没有特异性，活检有假阳性可能，如上所述，诊断也以除外其他病变为主；因此，鉴别诊断显得尤为重要。

7.1 RCVS RCVS类似于PACNS的快速进展型，起病急，单相病程。RCVS多见于中年女性，血管活性药物的使用、高血压、偏头痛、子痫、产后是其危险因素。特征性表现为突发的、复发的、雷击样或劈裂样头痛，伴或不伴神经功能缺损。头部MRI表现为分水岭梗死或占位性病变，常有微出血灶，DSA表现为脑动脉多发性节段性收缩、腊肠样改变，类似PACNS。但RCVS行HR-MRI多无血管壁强化，脑脊液大致正常，且活检无血管炎病理改变，有利于二者鉴别。治疗上使用血管扩张剂有效，可试用尼莫地平治疗性诊断[7]，预后较好，临床上3 w左右好转，HR-MRI上的异常表现1～3 m消失，DSA约3 m内恢复[5]。

7.2 继发性中枢神经系统血管炎 该病影像学与PACNS很难区分，主要鉴别点是前者往往有原发的系统性临床表现，后波及中枢神经系统。可见于感染性疾病、结缔组织病、卟啉病、高同型半胱氨酸血症等，需多种实验室检查以鉴别[5]。

7.3 中枢神经系统脱髓鞘疾病 中枢神经系统脱髓鞘疾病的脑脊液细胞数一般正常、蛋白升高，血、脑脊液寡克隆区带可阳性，核磁上可表现为单个或多发T1低信号、T2高信号病灶，活动期强化、多呈云雾状，TDLs可有“开环征”、“梳齿征”及动态演变；磁敏感加权无微出血灶；MRS见N-乙酰天冬氨酸峰、N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值下降[3]；病理示明显脱髓鞘亦区别于PACNS[5]。

7.4 PCNSL PCNSL病灶可呈团块样，类似ML-PACNS表现，但CT、MRI征象各有不同。PCNSL在CT上多为等或高密度影，中心强化，MRI为T1等/低信号、T2高信号，均匀强化，可有球形、“握雪球征”、“缺口征”、“尖角征”等表现；而PACNS在CT常表现为低密度影、强化阴性，亦没有上述特征性MRI强化表现[5]。

7.5 血管内淋巴瘤 是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，其特征是肿瘤淋巴细胞在以中小血管为主的血管腔内生长，可导致远端组织缺血。在西方国家约34%～52%病例可累及中枢神经系统，而亚洲国家约25%(发热、血液异常更常见)，且血管内淋巴瘤好发于老年人，约70%发病年龄大于60岁。可通过组织活检与PACNS区分[1]。

7.6 淀粉样脑血管病 该病多表现为脑出血性病变，与PACNS的出血性病灶易混淆，但前者常见于老年人，影像学上强化少见、可见于脑膜，病理可见淀粉样物质、无炎性改变[5]。

7.7 早发颅内动脉粥样硬化 其脑血管造影阳性，且好发于青年，但前者常有脑卒中危险因素[5]，脑脊液检测大多正常范围，HR-MRI可见受累血管壁动脉粥样硬化斑块，表现为T2高信号的纤维帽和其下T2低信号的脂肪核[7]，病变血管节段较短，根据斑块活动性可有轻度强化[13]，不同于PACNS。

7.8 可逆性后部白质脑病综合征 其影像学表现为大脑后部大片血管源性水肿，可与PACNS混淆；但前者多由恶性高血压、子痫、妊娠期高血压诱发，经及时治疗可较快恢复、影像学亦可好转，以资鉴别[5]。

7.9 烟雾病 烟雾病发病年龄较低，儿童到青年均可，临床、影像学可表现为脑梗死、脑出血，血管造影阳性，多发脑动脉狭窄、闭塞，易与PACNS混淆。烟雾病的病理示脑动脉平滑肌细胞增殖导致的血管病变，血管造影可见烟雾样的代偿性侧支血管网，在HR-MRI早期表现为血管壁变薄、外径增大，后期为管壁收缩性重塑、长节段向心性增厚；注意与PACNS鉴别[7]。

7.10 Susac综合征 该综合征累及脑、内耳、视网膜的小动脉，导致缺血性脑卒中、听力障碍、视力丧失，平均发病21 w上述三联征方依次显现。患者可有头痛、认知障碍甚至意识混乱；典型的头部MRI表现为胼胝体水平的T2WI高信号白质病变-“雪球征”。眼科、五官科检查是与PACNS鉴别要点；治疗类似PACNS[4]。

7.11 伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL) CADASIL是一类遗传性脑动脉病，由于基因突变引起Notch3蛋白缺陷，导致血管壁病变，主要累及脑小血管。患者多于30多岁出现偏头痛，60多岁出现脑卒中。家族史、基因检测是与PACNS的鉴别要点，皮肤活检检出异常的Notch3蛋白也可确诊，通常不需要脑组织活检[4]。

7.12 神经结节病 结节病是一种全身性、炎症性、非干酪样肉芽肿性疾病，通常影响淋巴系统和肺部；部分病例可累及神经系统(中枢性、周围性)，罕见引起脑血管性疾病(动脉、静脉)，其中缺血性脑卒中可能由于血管炎或肉芽肿性病变压迫导致脑动脉狭窄、闭塞所致。血管周围强化和磁敏感加权中晕状伪影(累及脑室旁静脉结构，回避深部核团)可能是该病核磁的特征性表现。血管造影常阴性(多累及微血管)，脑脊液多显示炎性特征。由于PACNS也多见肉芽肿性病变，因此结节病累及其他系统证据是二者的鉴别要点。神经结节病目前的治疗方案包括激素、英夫利昔单抗[4]。

8 治疗

8.1 一线治疗 目前治疗方案首选糖皮质激素[8,9]，部分病例需联合免疫抑制剂(如环磷酰胺)[1]；有研究指出，联合治疗效果较单一激素治疗更好，故推荐起始即联用。激素用法：甲泼尼龙1 g/d静点qd×3～5 d，或泼尼松1 mg/(kg·d)口服(至少4 w)，效果较好者泼尼松序贯治疗逐渐减量，疗程2～3 m；口服泼尼松并不劣于静点甲泼尼龙[12]。若单一激素治疗期间病情反复，需调整激素用量或联用环磷酰胺15 mg/kg(≤1.2 g)每2 w 1次×3次+每3 w 1次×3～6次，依病情环磷酰胺疗程可达1.5 y[4,5]。另有环磷酰胺用法：口服2 mg/kg/d×3～6 m，或静脉用750 mg/m2/m×6 m[12]。

8.2 二、三线治疗及其他 二线治疗包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等，有研究认为适用于血管造影阴性、病理阳性的小血管受累PACNS病例，预后较好；也有学者把一线药物作为诱导治疗,二线药物作为维持治疗[12]。三线治疗包括肿瘤坏死因子-α拮抗剂、利妥昔单抗[6]等生物制剂，尚缺乏足够证据，暂不推荐单用、一线治疗或激素治疗的联合方案。神经修复治疗包括神经节苷脂、胞林胆碱、多种维生素等，也不容忽视[5]。

有学者探讨了活检在诊断PACNS中的价值[14]，其实活检的应用与否并不仅仅是诊断问题，更多的是活检风险与激素或免疫抑制治疗不良反应的“较量”。文献报道的不良反应比例在活检(3%～13%)低于药物治疗(45%～54%)，但不良反应轻重程度不一，活检后感染、脑脓肿、肢瘫等，与免疫治疗后的骨质疏松、高血压、体重增加等是否可比，尚需进一步探讨；当然，免疫治疗后也有严重的不良反应风险，如：细胞减少症、骨质疏松性骨折、肌萎缩等，也是需要关注的。此外，对于未经活检确诊的病例，也有误诊而延误原发病治疗的风险[14]。

9 总 结

综上，PACNS虽发病率低，但由于其缺乏典型临床、影像学表现及实验室检查指标，诊断困难且易于误诊，如未能及时给予激素或免疫抑制治疗，病情可反复、加重，造成严重神经功能缺损，影响生活质量，甚至危及生命，给患者及家属带来沉重负担。本文希望能帮助临床医师了解、熟悉PACNS，及时诊断、治疗，改善患者预后。也期待更多大样本、前瞻性研究为我们提供更有力的诊治依据。