乳腺癌随访和药物副作用管理策略的研究进展

赵丹妮 闫石 综述 蔡莉 审校

根据2020年全球癌症最新统计数据，全球最常见的癌症是女性乳腺癌，新发病例约226万例，约占新发癌症病例的11.7%[1]。中国新发乳腺癌病例就高达41.6万，虽然发病率最高，但是在女性中，乳腺癌并不是死亡率最高的癌症。我国数据显示，2020年，乳腺癌死亡病例数居第4位[2]。这得益于早期筛查、诊断技术及综合治疗水平的不断提高，使越来越多的乳腺癌患者生存期延长。乳腺癌患者预后良好，尤其是早期乳腺癌患者。然而，乳腺癌进展至晚期时，5年生存率较低，严重威胁患者的生命[3]。

如今，乳腺癌已成为一种慢性病，需要医生和患者共同努力管理疾病，对早期乳腺癌的高危患者进行密切随访和监测，在症状出现之前早诊断早治疗。同时，针对服用治疗药物的患者兼顾药物副作用的全程管理，避免其他合并症的出现，增加患者的用药依从性，提高患者的生活质量[4]。

1 乳腺癌的随访频率与转移部位

1.1 随访频率

美国临床肿瘤学会(ASCO)建议在完成完整治疗之后的前3年每3～6个月进行一次病史和体格检查随访，之后的2年每6个月一次，5年后每年一次[5]。密集随访的目的是及早发现复发转移以提高患者总体生存率。尽管多项研究表明，早期发现同侧乳房复发和对侧第二乳腺癌可提高生存率，但从随访频率上看，最佳随访方案从未确定过[6]。究其原因，这些指南共识的制定未考虑分子分型的影响。乳腺癌亚型已在2000年通过基因谱分析研究确定，并可以根据指南通过免疫组织化学分析进行近似分型，从而分为Luminal A和B型，HER2阳性型和三阴性(TN)型。Luminal A亚型预后较好，Luminal B亚型预后中等，而三阴性型和HER2阳性型预后相对较差，但是随着众多抗HER2靶向治疗药物的上市，明显改善了HER2阳性型乳腺癌患者的预后[7-9]。

乳腺癌亚型是具有“时间依赖性效应”与“自然发展相关”的一组独特性疾病类型。Luminal A样型呈现出随时间缓慢发展的特点，复发风险通常在综合治疗的5年之后，而Luminal B样型的复发峰值则在前5年；HER2阳性型和三阴性乳腺癌(TNBC)在术后1～2年，会出现一个复发的高峰[7-9]。

早期乳腺癌中最重要的预后因素是ER/PR、HER2、增殖标志物的表达、累及区域淋巴结数目、肿瘤组织学、肿瘤大小、等级和肿瘤周围血管的浸润[10-11]。这些特点对最佳的随访频率会有直接影响。此外，如遇到一些不能按时随访的情况，在不影响预后的前提下，可考虑适当延缓随访时间。对于病情稳定的无症状乳腺癌患者，可考虑在常规复查频率的时间上延缓复查时间1～2个月。

根据乳腺癌不同亚型的预后，复发转移的高峰时间，有预后不良因素以及其他情况综合考虑为患者提供个性化随访方案，减少密集随访为患者带来的经济以及心理等方面的不利影响。

1.2 转移部位

接受彻底治疗的患者的总复发风险为10%，其中80%的复发病例发生在治疗5年内，尤其是诊断后的第2年[12]。局部复发定义为乳腺癌治疗后的胸壁复发和区域淋巴结的转移。有研究表明富含HER2和TNBC是与局部和区域复发率增加相关的亚型，HER2阳性的局部和区域复发率分别为7.5%和3.4%，TNBC分别为7.6%和3.3%，显著高于Luminal A样型肿瘤的1.5%和0.7%，差异具有统计学意义(P<0.05)[13]。

转移是乳腺癌死亡的主要因素[5]，转移性疾病的预后不仅取决于激素受体的状态，也取决于转移的第一个部位。虽然乳腺癌骨转移的发生率为65%～75%，但是单纯骨转移预后较好，积极治疗生存期长达10年以上；脑转移最严重，但随着各种疗法和药物的不断涌现，乳腺癌脑转移患者在一定程度上延长了有效生存期[14-15]。乳腺癌亚型的远处转移也存在明显的异质性，腔上皮型乳腺癌倾向于转移到骨骼；HER2阳性型乳腺癌倾向于内脏转移；TNBC内脏转移多见，且区域复发倾向相对增加，一旦转移到区域淋巴结，不论涉及的淋巴结数量如何，其预后均较差[7，16]。在随访期间，根据乳腺癌不同分子亚型复发风险及倾向转移部位建议患者随访时间和选择合适检查项目，可以为患者带来益处[17]。

2 乳腺癌的随访项目

2.1 乳房X线摄影

美国临床肿瘤学会和国家综合癌症网络指南指出，为检测无症状患者的局部乳房复发，应每年行同侧(乳房保乳术后)和/或对侧(乳房切除术后)乳房X线摄影检查；对于接受保乳治疗的患者，应在放疗完成后6个月进行[12]。在无症状且最初被确诊0～Ⅲ期并接受了治愈性治疗的乳腺癌患者，影像学检查没有早期筛查远处复发的作用。因此，在无症状患者中，指南不建议通过实验室或影像学检查寻找远处转移[18]。

2.2 乳腺彩超、磁共振成像检查

欧洲肿瘤学会建议每12个月进行一次乳腺超声评估，尤其是乳腺小叶癌评估[14]。不建议常规使用磁共振成像检查，但应考虑与BRCA突变相关的家族性乳腺癌，乳房植入物，或常规影像学和临床检查之间存在较大差异等情况，在评估新的全身性治疗的反应性或常规影像学检查的结果尚无定论时，也可能建议在新辅助化疗之前进行磁共振检查。

2.3 心脏彩超检查

最近的美国临床肿瘤学会心功能不全指南建议，高危无症状乳腺癌患者在完成蒽环类药物治疗后6～12个月应接受单次超声心动图检查。对于以HER2为靶点的治疗，通常在早期乳腺癌患者或转移性乳腺癌患者终身治疗的1年内，每3个月进行一次常规监测。治疗完成后至少2年内每6个月监测一次心功能[19-21]。

2.4 血清肿瘤标志物

血清肿瘤标志物是一种易于重复且相对便宜的监测方法，其中血清CEA和CA153在早期诊断乳腺癌术后转移方面的敏感性高，但是特异性差。因此，中国肿瘤学会等多个指南不建议常规使用血清肿瘤标志物，但是有研究表明，当采用适当的联合检测时，可以提高特异性[22-23]。

2.5 PET/CT

有研究表明，与常规方法(超声、CT、骨扫描和乳腺X线摄影等)相比，PET/CT在检测远处转移灶方面具有出色的特异性和敏感性。根据2014年国家综合癌症网络指南，强烈建议将PET/CT用于可疑或模棱两可的转移性病变和骨转移的检测。

2.6 自查和遗传咨询

在随访期间，应鼓励患者每月进行系统的自我检查，并学习乳腺癌的好发转移部位，以及复发转移后的症状。另外，还要使患者了解疾病的遗传因素，并对其进行管理，必要时进行基因检测和基因咨询。

3 药物毒副作用的随访与监测

3.1 他莫昔芬

我国女性乳腺癌患者确诊时大多处于绝经前期，因此低危患者至少需要服用他莫昔芬5年，他莫昔芬经常导致一系列不良事件，如潮热、子宫内膜增生、子宫癌、卵巢囊肿形成、血栓栓塞性疾病、脂肪肝和脂质变化[24-25]。因此，所有使用他莫昔芬的妇女均应每年进行一次妇科检查，监测子宫内膜情况，出现任何异常的阴道出血应立即请妇科医生进行评估。

3.2 芳香化酶抑制剂

绝经后的激素受体阳性乳腺癌患者或者绝经前的中高危患者会辅助使用芳香化酶抑制剂。使用芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗可抑制绝经后女性的外周雌激素的产生，而雌激素水平的降低会导致骨质流失和骨折风险的增加[26]。因此在使用这些药物之前常规推荐骨密度检测及评分[27]，根据评分决定是否使用双磷酸盐治疗。芳香化酶抑制剂给药时最常见的不良反应包括关节痛和肌痛；绝经型症状，如头发稀疏或脱落、潮热、盗汗和阴道干燥；以及认知功能障碍、体重增加等副作用。由于治疗相关的不良事件，不坚持辅助治疗或停止治疗的报道很多，在5年的芳香化酶抑制剂治疗疗程中有10%～50%不等的发生率；而早期芳香化酶抑制剂停用与肿瘤早期复发率和死亡率显著增加相关[28]。因此提高患者辅助芳香化酶抑制剂的依从性至关重要。

3.3 心脏毒性

有文献报道乳腺癌患者心血管事件的发生率比普通女性人群高30%[29]。此外，乳腺癌治疗(例如蒽环类药物、曲妥珠单抗和胸部放疗)具有确定的心脏毒性，可导致心力衰竭和心肌梗死等不良后果[30]。早期发现与治疗相关的心脏毒性和持续监测，对于避免癌症治疗的不必要中断和防止癌症幸存者的长期心脏毒性非常重要[31]。化疗引起的心脏毒性研究最多的类型是左室(LV)功能障碍和/或心力衰竭。超声心动图是化疗期间和化疗后监测心功能不全的首选方法。尽管缺乏关于乳腺癌幸存者的左室射血分数监测频率和持续时间的数据，但心脏病共识声明推荐经常(在治疗完成后和治疗后6个月)或更长时间(在1年和5年)随访[32]。此外，芳香酶抑制剂可升高胆固醇水平和增加糖尿病风险，体重大幅增加可能导致高血压和胰岛素抵抗，从而进一步增加心血管疾病的风险。乳腺癌患者还应监测血脂水平，并按照其他高危人群的临床标准进行心血管监测。

3.4 其他

乳腺癌患者也有全身治疗后的长期影响，包括疲劳、卵巢衰竭、更年期症状、认知功能障碍、体重增加、心理困扰、性功能障碍和白血病风险增加。临床医师主动告知患者辅助治疗的毒副作用，有利于患者充分了解病情，增加依从性，为患者带来生存获益。

在我国女性乳腺癌人群中，60%～70%的患者ER或PR呈阳性[33]。乳腺癌患者完成规范的系统治疗后，激素受体阳性患者会继续辅助内分泌治疗，现有证据表明延长辅助内分泌治疗到10年较常规5年，会延长中高危患者的生存期[10]。有研究表明多达94%的患者在接受内分泌治疗时会出现副作用，多达18%的患者停止治疗[34]。因此，患者在持续内分泌治疗时期的依从性显得更加重要。对药物副作用进行监测和随访，提高患者的依从性及生活质量，有利于减少中高危患者的复发风险。

4 随访的经济负担及心理支持

4.1 经济负担

患者完成乳腺癌综合治疗后，还需要辅助内分泌治疗或进行随访，增加了经济负担。随着科技的发展，互联网已全面普及，线上就诊也是一种便捷的随访方式，建立微信群，方便医生和患者交流，为患者带来获益，可以减少个人或国家的经济负担。

4.2 心理支持

心理支持是乳腺癌持续随访的优点之一。乳腺癌的诊断和治疗后，许多患者经历了不利的心理影响。有研究表明，对癌症复发的恐惧与风险认知之间存在关联；主观复发风险越高，对癌症复发的恐惧越高。此外，对复发的恐惧与较差的生活质量有关，并且对药物依从性水平有负面影响，具有较高的死亡风险，因此，情绪困扰被认为是癌症的第六个生命体征[35]。当治疗结束时，患者可与医生、护士和其他心理专业人员进行持续的定期评估，可以在女性遭受与诊断和治疗带来的相关的巨大的心理压力时，为其提供额外的支持。此外，互联网技术日益发达，患者可以通过正规渠道与医生进行网络咨询，或通过线上问诊等方式进行病情管理而获益。

未来的研究应根据患者意愿，针对乳腺癌不通透分子分型特点进行个体化随访检查，以期达到最佳组合，降低患者的伤害和经济成本的消耗。

5 小结与展望

乳腺癌患者随访的主要目的，一方面是及早发现局部复发和远处转移，另一方面针对治疗相关药物导致的毒性作用进行全程管理，同时，还要给予相应的身体和心理方面的持续支持。如何进行随访需要综合考虑多方面因素，临床医师可参考中国临床肿瘤学会指南中随访相关内容，根据患者病情和经济情况制定随访计划。现在乳腺癌的随访基本按照ASCO指南或NCCN指南进行，但是这些指南不一定适用于所有患者，如何确定合适的时间，进行科学的随访需要我们继续进一步探索。