子宫内膜癌保留生育功能治疗现状及存在问题

蒋丽云

青海省妇女儿童医院 青海 西宁 810000

近年来随着子宫内膜癌（endometrialcancer，EC)发病年龄的逐渐年轻化，现代女性结婚、生育年龄的延迟及EC患者多合并不孕，越来越多患者尚未完成生育或有生育要求，这对EC保留生育功能治疗疗效的关注日渐增多，也对EC保留生育功能治疗提出更高的要求。现结合近年来取得的研究进展，探讨了以大剂量孕激素治疗为基础，联合宫腔镜下病灶切除术、LNG-IUD、GnRH-a、AIs等EC保留生育功能治疗方案的疗效及预后，以及复发后二次保守治疗的疗效及超适应证患者的临床处理争议等问题，作出综述如下。

1 EC保留生育功能治疗的必要性与可行性

EC是指发生于子宫内膜上皮的恶性肿瘤，是妇科常见且多发的疾病。手术治疗是目前EC的主要治疗方式，罹患EC者若无生育要求，均需行传统全面分期手术，即腹水/腹腔冲洗液细胞学检查+全子宫+双侧附件切除+淋巴结评估+子宫外累及和病变的评估，进一步的治疗基于手术方式及病理分期。但手术使患者永久的失去了生育功能。随着越来越多育龄期者尚未完成生育或有生育要求，保留生育功能治疗的必要性日渐显现。根据EC发病机制，长期雌激素刺激无孕激素抵抗是导致子宫内膜细胞癌变的主要原因之一。且生育年龄发生的EC大部分为早期高分化、雌激素和孕激素，生结的1%～2%，合并卵巢恶性肿瘤或卵巢转移的风险约为1%，若未合并高危因素，5年生存率近100%[1]。Gonthiei•等分析了1284例IA期EC临床特征显示淋巴结转移率:G1无心梗0.5%、G2/G3无心梗2.1%、G1伴心梗1.6%、G2/G3伴心梗4.3%[2]，这为EC保留生育功能治疗提供了可行性依据，采用保留器官、重塑功能的逆转肿瘤机制理念[3]。通过大剂量孕激素拮抗雌激素的作用而抑制内膜生长、阻碍内膜细胞有丝分裂，使病变内膜发生萎缩、向分泌期转化，达到抗肿瘤的目的。

2 EC保留生育功能治疗方案

2.1 单独口服孕激素:持续高剂量孕激素是EC保留生育功能的基础治疗，口服孕激素常用药包括醋酸甲轻孕酮（MPA)或甲地孕酮（MA)。文献报道EC保留生育功能治疗的完全缓解（CR)率约为60.17%～84.4.0%，妊娠率30.4%～52.0%，复发率26.0%～36.7%[4]。CR率在不问治疗方案和研允中存在差异，Ohyagi等指出单独使用MPA复发率较高约56.25%，建议联合使用[5]。一项研究随访了30例早期EC患者，口服孕激素治疗6个月后CR20%，部分缓解（PR)率73.7%，临床有效率93.3%，复发率6.7%，随访12～28个月，36.7%成功妊娠，36.67%治疗6个月后体质量增加8～14kg，余无明显不适[6]。表明单独口服孕激素治疗疗效尚可。有个案报道1例14岁日本女孩G1IA期EC，单独口服MPA治疗26周后组织病理学检查未发现病灶，后予以小剂量雌激素-孕激素贯续疗法保护内膜治疗，定期随访均未显示疾病复发[7]，提示单独口服孕激素治疗可用于青春期女患者。Andress等研究了14例EC患者显示治疗后CR78.57%，21.42%复发。仅1位自然妊娠到10周流产[8]。一项研究回顾了30例子宫内膜病变患者，包括子宫内膜不典型增生（AEH)24例、早期EC6例，结果显示单独口服孕激素治疗AEH疗效和妊娠结局优于早期EC[9]。魏静等回顾性分析了AEH25例及早期EC20例患者，采用单独口服孕激素治疗后CR82.2%(AEH组为92%，EC组为70%)，6.7%部分缓解，1例EC持续存在行手术治疗（病理提示子宫内膜样腺癌G33B期），1例EC患者进展为子宫内膜样腺癌G1-期。AEH组妊娠率为36.4%，EC组为22.2%[10]。提示早期EC及AEH口服孕激素保留生育功能的治疗是有效的，但妊娠率较低且存在病情进展的风险。

2.2 宫腔镜下病灶切除联合口服孕激素:近年来，国内外不少关于宫腔镜病灶切除联合口服孕激素治疗成功的报道。在宫腔镜直视下可选择性切除病灶，减轻肿瘤负荷，对切除的病变组织进行病理分期，排除非适应症患者[11]。Falcone等分析了28例G1级早期EC患者予该方案治疗，85.7%达到了持久的CR，中位持续缓解时间95个月（9～175个月），妊娠率93.3%，活产率86.6%，显示了宫腔镜联合孕激素治疗具有显著的疗效及完全缓解持续时间长[12]。胡家萱等研究者对比分析了70例宫腔镜电切术联合口服MA，以及单纯口服MA治疗的患者疗效，结果显示联合治疗组CR率为80%、复发率17.86%、足月分娩率85.19%，均显著优于单纯口服MA治疗组的54.29%、68.42%、46.15%，差异有统计学意义（2<0.05)[13]。一项Meta分析显示试验组的49例患者，总有效率81.63%，妊娠率48.98%，活产率42.86%。显著高于49例单纯口服孕激素组：总有效率61.22%，妊娠率24.49%，活产率16.33%[14]。均证实宫腔镜下病灶切除术联合口服孕激素疗效优于单纯口服孕激素，可最大限度保护患者的生育能力，提高妊娠成功率，是一种安全、可靠且新颖的替代方法。

2.3 宫腔镜下病灶切除联合LNG-IUD:因左诀诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUD)可局部释放高效孕激素，避免了口服孕激素的全身副反应且依从性高，临床使用逐渐增多。NCCN2019年指南将LNG-IUS纳入EC保留生育力治疗方案，但是否能单独应用作为高效口服孕激素的替代尚需进一步临床研究证实。有文献报道单用LNG-IUS治疗的复发率较高，也有学者指出LNG-IUD不能完全阻止非典型子宫内膜增生发展为腺癌。2019年CRHA专家共识强调只有当MA、MPA规范治疗无效时可尝试LNGIUS+GnRHa治疗[15]。一项运用Meta方法分析了273例年轻EC患者行宫腔镜病灶切除术联合LNG0UD治疗的CR率为94%，复发率6%，妊娠率70%，分娩率55%[16]，显示联合宫腔镜疗疗效佳，不但能够有效清除病灶，可作为年轻EC 者保留生育功能治疗的有效方式。

2.4 GnRHa联合口服AIs/LNG-IUS:有研究指出抑制外周和卵巢来源的雌激素可能比单独使用抗雌激素治疗更有效，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa)通过抑制卵巢产生卵泡刺激素、黄体生成素，减少了雌激素的产生。肥胖EC患者中雄激素向雌激素的外周转化是过量雌激素的主要来源之一，芳香化酶在雄烯二酮和睾丸酮向雌酮和雌二醇的转化中起重要作用，是雌激素合成的限速酶，芳香化酶抑制剂（AI)可以有效地阻断卵巢和外周脂肪组织合成雌二醇，从而治疗雌激素依赖性疾病，二者均可以用作口服孕激素的辅助治疗。研究显示口服孕激素治疗的有效率为68%～85%，复发率为30%～40%。体质指数与有效率和复发率相关，当BMI>35kg/m2时，易导致治疗失败和复发[17]。Park等学者也认为治疗前和治疗后的BMI$25k//m2是治疗反应和高复发的显著预测因素[18]。一项研究分析了6例BMI在（35.0±1.4)k//m2的早期EC患者，予每4周肌内注射3.75m/GnRHa(曲普瑞林）和AIS(来曲唑）每天2.5m/口服，5例仅3个月达到CR(83%)，另外1例6个月达到CR，妊娠率和活产率分别为50%和75%，中位随访4年无复发[19]。

提示GnRHa联合AI/对年轻的肥胖EC患者有效，可能达到CR的时间更短、反应率更高。然而该研究的样本量很小，且所有患者治疗期间均出现更年期样症状，显示出明显的药物不良反应。因目前仍缺乏大样本高质量临床证据支持，建议仅用于孕激素辅助治疗。Fan等对比分析了早期G1EC患者619例不同保守治疗方案疗效。发现456例仅服用口服孕激素治疗的CR率76.3%，复发率30.7%和妊娠率52.1%;73例宫腔镜下病灶切除联合口服孕激素治疗组的CR率95.3%,复发率14.1%,妊娠率47.8%。90例宫内LNG-IUS联合GnRHa/口服孕激素治疗组的CR率72.9%#复发率11.0%和妊娠率为56.0%[20]。也有研究显示仅采用激素治疗的妊娠率在35%～60%之间，但联合宫腔镜治疗后妊娠率增加到70%左右[21]。均显示宫腔镜切除联合口服孕激素治疗的CR率较高，仅接受口服孕激素治疗复发可能性更大，LNG-IUS联合GnRHa/口服孕激素，具有令人满意的妊娠率和低复发率。

3 复发者的处理

文献报道EC保留生育功能治疗后，如未能成功妊娠，短期复发率高达20%～33.2%，总复发率约30%～40%，中位复发时间约15个月（4～66个月）[22]。目前对于复发的患者如何处理仍存在争议。多数学者认为复发后应该及时手术，也有学者认为，若EC初次单药治疗后复发，可以采用加大剂量或联合用药，仍可取得良好疗效。一项对27例（AEH16例、EC11例)保守治疗后复发，再次行保留生育治疗的患者研究显示CR率达到81%，妊娠率75%，活产率为41.66%，再次复发23%，但27例复发后再次接受保守治疗的患者均无瘤生存[23]。有文献报道AEH和早期EC复发后，再次保留生育功能治疗的CR率81.5%，妊娠率62.5%，活产率31.3%。一项纳入156例保留生育功能EC患者，初次治疗CR率93.6%，复发率34.6%，再次保守治疗后，CR率76.2%，活产率12.5%[24]。目前重复治疗尚未达成共识，治疗期间长期监测和定期评估非常重要。

4 超适应证者的处理

大多数指南对保留生育功能治疗适应证局限于G1IA期子宫内膜样腺癌，G2/G3级、侵犯子宫肌层不建议保守治疗。一项SEER数据库的长期队列研究显示，对于低级别早期EC患者，孕激素或手术治疗生存率无明显差别，但保留子宫对于G2/G3且局限于内膜的EC，会显著降低5年生存率[25]。有文献报道早期G3级、非腺样EC淋巴结侵犯率达10%。一项口服MPA联合宫内LNG-IUS治疗的研究显示，5例G2EC患者中3例获得CR，获得CR后14个月1例复发，再次接受MPA联合LNG-IUS治疗后6个月内达到CR[26]。Falcone等随访23例G2级EC保留生育治疗，CR率73.9%，复发率为41.1%[27]，提示口服MPA联合LNG-IUS治疗可能对G2局限内膜EC有效。另一项对G2级8例患者的临床资料分析及随访后发现，予口服孕激素或GnRHa联合LNG-IUS治疗后CR率为87.5%，达到CR的中位时间3个月，CR后的复发率42.8%，总体活产率66.7%[28]，这样的疗效可与G1级局限于内膜的患者相媲美，显示保留生育功能的治疗可能对G2局限于内膜的EC患者同样有效。另一项基于人群的大样本队列研究对1106例45岁以下局限于内膜的G2/G3级EC者进行了临床分析，其中849行全子宫双侧附件切除术，96例行全子宫双侧输卵管切除，49例接受了保留生育功能治疗，5年生存率分别为99.3%、98.9%和86.2%。显示保留卵巢治疗具有可行性和安全性，对局限在子宫内膜的G2/G3级EC者的生存率没有影响，但早期G2/G3保留生育功能治疗死亡风险增加[29]。但目前对G2-G3级保留生育功能治疗者临床病例仅少数报告，其安全性和有效性还有待大样本研究证实。

对子宫内膜浅肌层浸润者，因保守治疗前对病灶深度的正确评估、宫腔镜手术处理方式、妊娠结局等都具有很大的挑战性和未知性，目前临床治疗成功经验尚少，大部分学者也不推荐保留生育功能治疗。妇科肿瘤研究组（gynecologiconcologygroup)发现，病灶局限于内膜者仅1%存在盆腔淋巴结转移，而侵犯肌层>2/3时风险增加25倍。2017年BGCS指南及2019年CRHA专家共识提出对浅肌层侵犯G1级患者可尝试保留生育治疗，其余指南对此均未提及。因此我们需要更高质量的前瞻性随机对照研究以获得更有力的证据支持。

5 生育情况和随诊进展

根据目前的系统评价和荟萃分析，保留生育功能治疗对育龄期女性是安全可行的。但妊娠结局并不乐观，不仅多数患者本身就合并多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗等致不孕的疾病，而且部分患者在妊娠之前就出现了疾病复发。有研究显口服大剂量孕激素治疗的妊娠率低于46%，且一半以上需借助于辅助生殖技术助孕，活产率仅为35%，且复发率可高达33.8%，长期缓解率<50%，多数在2年内复发[30]。因随诊时间、治疗方案及妊娠情况各异，不同研究中复发率不尽相同。一项对涉及445例EC和AEH患者的预后分析显示，口服孕激素治疗为主的妊娠率为28.8%，活产率19.6%，复发率25.0%。另一项研究对宫腔镜下切除癌灶后口服孕激素和/或放置宫内节育器的患者中位随访40个月（11～82个月），11%复发。也有学者对60例早期EC患者中位随访7个月（1～25=月），活产率25.0%，复发率5.4%，中位复发时间为7个月（3～28个月）。Ramirez等对81例保守治疗患者的追踪显示，接受大剂量孕激素口服治疗后，约75%的患者在平均12周达到CR，但平均20个月后有76%的患者复发。Ferrandina等报道了1例30岁的早期EC患者予以大剂量孕激素治疗后成功妊娠和分娩。但随诊8个月后MRI和CT扫描显示远处转移，剖腹探查发现子宫旁、卵巢、宫颈和网膜转移。由于复发率相对较高，2019年NCCN指南及2016年欧洲共识均建议，患者完成生育后行预防性筋膜外全子宫+双侧附件切除术及分期手术，对于强烈要求继续保守治疗者应充分知情同意，继续给予小剂量孕激素及LNG-IUS等保护内膜措施治疗。

6 总结

根据目前研究进展，对I期患者采取保守治疗后进展为浸润癌的风险很低。即使保守治疗期间疾病进展，通过EC标准手术治疗，其5年生存率与直接手术者无明显差异。一项追踪保守治疗失败的14例EC和5例AEH的预后显示，保留生育功能治疗失败后切除子宫的IA期患者的5年生存率为100%。提示对于局限于内膜的早期EC药物保守治疗并不会明显改变疾病的进程，延迟手术也并未影响生存和预后。但目前保留生育功能仍不是EC的标准疗法，需详尽告知患者治疗目标仅仅是推迟了最终的根治手术，留出一段时间以便完成生育，但并不能治愈疾病。且现今临床因大部分小样本研究数据的差异性，并不能得出确切的结论。保留生育功能治疗存在效果不佳、病情进展仍需手术、合并卵巢癌及发生隐匿性淋巴结转移、完全缓解后复发等风险。随着我国二孩政策的不断开放，患者对再次生育需求的渴望也给保留生育功能治疗带来了新的挑战:成功逆转并完成生育的患者可否接受继续维持治疗有机会再次妊娠？复发者为实现生育是否可行再次保守治疗;对局限于内膜的G2/G3级患者保留生育功能治疗是否仍是绝对禁忌等问题，均值得临床进一步探索。另外孕前宫内大剂量孕激素的使用，对子代体格生长、健康状况及智力水平等发育是否有影响，也尚需更进一步的研究证实。总而言之，我们应在严格掌握适应证的前提下，规范治疗、严密监测、多学科协作等努力下圆患者做母亲的愿望。