血浆Lp-PLA2及MDA与冠心病关系的研究进展

王 伟

安徽省合肥市第二人民医院心血管内科 230032

冠心病(Coronary heart disease，CHD)是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，在心血管疾病中占的比例最大，它的病理基础主要是冠状动脉发生粥样硬化，动脉内粥样斑块不断加重，造成血管腔狭窄，导致心肌发生缺血缺氧[1]。随着对动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)发病的病理基础认识的不断深入，炎症反应和氧化应激被认为是导致AS病理事件中两个非常重要的因素，它们的标志物在心血管疾病事件发生风险上有一定的预测作用。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是炎性细胞在炎症反应过程中分泌的酶类物质，可作为血管炎症反应的特异性标志物，也可作为CHD和急性心血管事件的重要危险因素[2]。丙二醛(Malondialdehyde，MDA)是多不饱和脂肪酸氧化生成的一种醛类物质，可作为反映机体氧化应激水平的实验室指标之一[3]。因此血浆Lp-PLA2和MDA表达水平可为冠心病的诊断和病情评估增添新的检测手段，并可能成为治疗该类疾病新的研究方向。

1 Lp-PLA2与冠心病

1.1 炎症反应与AS的关系 炎症反应和AS之间的关联已经得到很好的证实，参与其中的炎性细胞主要包括单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞等，这些细胞产生的炎症因子主要有IL-6、TNF-α、C-反应蛋白、Lp-PLA2和氧自由基等[4]。在 AS 病变过程中，单核—巨噬细胞是主要炎症反应的细胞，巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)使单核细胞向炎症反应区迁移、聚集并释放炎症介质促进AS的形成[5]。另外，炎症反应致AS的机制与内皮功能损伤后血管内皮细胞发生氧化应激、巨噬细胞聚集和Toll样受体表达增加，并产生大量促炎因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6等)密切相关[6]。

1.2 Lp-PLA2的生物学特性 Lp-PLA2属于磷脂酶A2家族的成员之一，也被称为血小板活化因子乙酰水解酶[7]，它主要由巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞、肥大细胞和血小板等合成分泌。在血浆中，Lp-PLA2以活性形式与低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)相结合存在于血液循环中，其中主要与低密度脂蛋白相结合为主。人体Lp-PLA2水平与LDL胆固醇(LDL-C)、非HDL胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯呈正相关性，与HDL胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1呈负相关性[8]。

1.3 Lp-PLA2与CHD的关系 基于人群的前瞻性研究报道了Lp-PLA2表达水平升高或活性增加与CHD发病率增加之间存在着独立关联。一项对2016年6月前发表的15项前瞻性研究进行综述分析，共含30 857名研究对象，结果得出较高的Lp-PLA2活性与长期全因死亡风险的增加没有显著相关性，然而，较高的Lp-PLA2活性与长期心血管事件风险的增加独立相关，危险度(Hazard ratio，HR)和95%CI为1.55(1.08～2.23)，并且在对未接受抑制Lp-PLA2活性治疗的稳定冠心病患者中，可以观察到Lp-PLA2在预测心血管事件中的预后价值[9]。一项对569名未服用降脂药物的研究对象(其中稳定型冠心病组291例)，实验结果显示冠心病稳定组血浆Lp-PLA2浓度明显高于非冠心病组[(136.0±60.5)ng/ml VS (113.2±65.6)ng/ml，P<0.001][10]。在动脉粥样硬化的多种族研究中[Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) cohort]，对6 814名45～84岁的成年人进行随访，其中516例心血管疾病事件发生在10.2年的中位随访期间，Lp-PLA2活性和水平均与CHD事件的风险相关[活性：HR(95%CI)为1.12 (1.01～1.26)；水平：HR(95%CI)为1.10(1.01～1.21)]，且这一关联强度在白人、非裔美国人、西班牙裔美国人和华裔美国人中是相似的[11]。目前关于Lp-PLA2的表达水平是否为CHD事件提供了高于传统心血管危险因素所提供的预测价值的研究结论尚不一致。现有研究观察到的关联可以表明Lp-PLA2是AS风险增加的一个标志，但并没有证明Lp-PLA2是AS形成的一个因果关系上的因素[8]，因此，还需要进一步的研究来评估Lp-PLA2是否与AS的发病机制有关。

1.4 Lp-PLA2促AS作用的机制 人体血液循环中的Lp-PLA2与LDL-C相结合后被带入到血管内皮细胞间隙下，在炎症因子催化修饰和氧自由基攻击下，LDL-C变成了氧化修饰的低密度脂蛋白(oxLDL-C)，并使与之结合的Lp-PLA2的活性明显增加，促进血液循环中的单核细胞向血管内皮细胞间隙下汇聚，刺激巨噬细胞吞噬oxLDL-C，转变为动脉斑块脂质池中的泡沫细胞促进AS形成[7]。强活性的Lp-PLA2可以将oxLDL-C进行氧化分解，生成溶血卵磷脂和氧化非酯化脂肪酸，二者都属于促进炎症反应和趋化反应的介质，促使血管平滑肌细胞产生凋亡信号，同时诱导血管内皮细胞功能失调破坏其结构的完整性，它们之间的相互协同作用可加重血管动脉硬化[10]。

2 MDA与冠心病

2.1 氧化应激与AS的关系 氧化应激是机体产生活性氧(Reactive oxygen species，ROS)与清除活性氧的平衡被打破，氧化应激的本质是ROS生成不断增加的结果，ROS是AS形成过程中涉及血管炎症的信号通路中的关键分子，参与脂肪条纹形成到病变进展和斑块破裂过程。MDA是ROS介导脂质过氧化生成的一种不饱和醛类物质，由于它与亲核化合物的反应性以及在没有活性的情况下能使蛋白质和DNA发生反应生成特殊的加合物而产生毒性效应，因此MDA被认为是造成血管功能障碍的介质之一[12]。

2.2 MDA的生物学性质 MDA主要由脂质中的多不饱和脂肪酸在ROS的作用下发生过氧化反应的一种醛类物质，少部分也可由糖类和蛋白质氧化生成，其化学性质相对稳定，血浆含量可反映组织中氧化反应中自由基的含量以及自由基引发的脂质过氧化反应程度，也可间接反映脂质过氧化对组织的损伤程度[3]。人体氧化与抗氧化的平衡被打破时，血液中的ROS 产生增加和(或)清除减少导致人体循环中ROS的含量升高，过量的ROS进入细胞组织中损伤其内部结构，导致细胞功能紊乱发生氧化应激反应，组织中的MDA表达水平也随之增加。

2.3 MDA与CHD的关系 已有研究表明，氧化应激及其介导的脂质过氧化反应产物MDA与冠心病发病存在相关性。血浆MDA表达水平升高时可加重AS，同样可以使冠状动脉血管硬化加重，由于冠脉血管腔出现狭窄之后，细胞组织供血进一步减少，导致组织内产生更多ROS，如此反复形成恶性循环，可加快冠心病患者病情的进展[13]。人体中的MDA可以与乙醛发生结合反应，形成丙二醛—乙醛(Malondialdehyde-acetaldehyde，MAA)加合物，其化学性质稳定以及便于实验室检查，可以更准确的反映血中MDA的水平[14]。潜学勤等[15]对87例冠心病患者和30例正常对照组的血清MAA水平的相关性研究，结果显示，急性心肌梗死组血清MAA水平显著高于其他冠心病组和正常对照组，也证实血清MAA水平和CHD的发生发展明显相关，并且它对CHD尤其是急性心肌梗死有很好的预测作用。

2.4 MDA促AS作用的机制 氧化应激是促进AS形成的一个重要组成部分。当机体在各种有害刺激作用下使细胞和组织内产生氧化应激反应，产生大量ROS，血液循环中的脂质在大量ROS的氧化下产生MDA，可促进巨噬细胞产生炎症因子加重血管周围的炎症反应并损伤血管内皮细胞，造成内皮功能障碍以及结构完整性破坏，促进AS的形成[16]。氧化应激状态产生的MDA水平升高，可以使LDL被氧化生产ox-LDL，而ox-LDL增加巨噬细胞清道夫受体的表达，使得斑块内的巨噬细胞摄取脂质的速度加快，生成更多的泡沫细胞，促进AS的进展，MDA还可以引起多种活性因子的产生，如碱性成纤维细胞生长因子和血小板生长因子等加快平滑肌细胞增殖和迁移，促进动脉斑块的形成[17]；它还可以通过多种途径激活基质金属蛋白酶的生物活化，使粥样斑块纤维帽的胶原基质分解，纤维帽逐渐变薄，最终增加粥样斑块破裂的风险，引发心脑血管急性事件的发生[17]。

综上所述，人体血浆Lp-PLA2和MDA主要是通过炎症反应和氧化应激过程参与冠状动脉粥样斑块的形成，此外，二者可能产生协同作用促进AS进展，其原因可能是Lp-PLA2介导的血管炎症反应诱导激活NADPH氧化酶的重要亚基p22phox的表达，促进活性氧的生成，并分解脂肪酸产生MDA[18]，而血液循环中的脂质在大量ROS的氧化下产生的MDA，又可促进炎性细胞分泌IL-6进一步加重血管周围的炎症反应[16]，并损伤血管内皮细胞，造成内皮功能障碍以及结构完整性破坏，促进AS的形成[16]。未来研究可基于大样本、多中心的临床和理化数据，致力于对这二者造成心血管事件更深入的机制探讨，以期能够对心血管事件的预测以及治疗方案选择等方面提供新的证据。