桥本甲状腺炎的病因和治疗研究进展

王 苹

天津医科大学总医院内分泌代谢科，天津市 300052

桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT)是世界上碘充足地区最常见的自身免疫性甲状腺疾病，女性是男性的15～20倍。其原因被认为是遗传易感性和环境因素的组合，导致免疫耐受性丧失，从而导致甲状腺组织的自身免疫攻击和疾病的出现。HT的表现为从存在甲状腺抗体但甲状腺功能正常，到一过性甲状腺功能亢进，亚临床甲状腺功能减退或明显的甲状腺功能减退，伴有或不伴有甲状腺肿形式多样。而治疗从单纯的激素替代，到近年来针对病因及发病机制的各种生物和基因治疗、免疫调节治疗、营养治疗或中医药治疗都有了明显的进展。

1 HT的风险因素

1.1 遗传因素 目前流行病学研究表明HT具有遗传易感性，如患者的亲属中也多发此病。一项以病例对照和家庭为基础的研究发现HLAeB 46:01基因与HT的发生有关，此外还有诸如CTLA-4、PTPN22、CD14、CD40和IL2R基因的单核苷酸多态性的免疫调节基因已被证明参与HT发病[1]。鉴于硒蛋白在甲状腺激素脱碘过程中起重要作用，研究中发现HT易感性与硒蛋白S基因启动子区多态性有关[2]。

1.2 环境诱因 有了HT发生的先天易感因素，环境因素也发挥了重要作用。环境中肠道菌群的失衡、微量元素的含量、病毒感染以及生活习惯等都与桥本甲状腺炎的发病密切相关。

1.2.1 肠道菌群：甲状腺和肠道有一个共同的胚胎起源，多项研究表明甲状腺—肠道轴对甲状腺功能有利弊双重影响。肠道微生物群失调会破坏肠道屏障并增加肠道通透性，从而使抗原进入循环并激活免疫系统；循环中的抗体可能与细菌抗原发生反应，增强炎症小体的激活；另外短链脂肪酸、膳食纤维、共生菌发酵的代谢物可能参与了免疫调节。荟萃分析显示，HT患者的肠道菌群丰富度更高，这可能与肠道细菌过度生长有关；而乳杆菌、双歧杆菌等有益菌的比例显著降低。一些肠道菌群与TPOAb呈有意义的相关性[3]。同样HT患者体内抗体和甲状腺激素水平的升高可能会影响和改变肠道菌群的组成和数量[4]。

1.2.2 微量元素：甲状腺含有最高浓度的硒，如谷胱甘肽过氧化物酶、硒蛋白P等。通过硒刺激调节细胞的活性，阻止IL-2的释放，进而抑制T细胞和B淋巴细胞产生针对甲状腺的抗体。Treg细胞是控制免疫反应关键细胞亚群，动物实验研究发现，硒上调了小鼠脾脏Treg细胞，减少了甲状腺淋巴细胞浸润；一项国内试验也得出类似结论，硒补充可能通过提高抗氧化活性和上调激活的Treg细胞，对甲状腺自身抗体和甲状腺功能产生有益的影响[5]。

碘摄入不足与过量均会引起甲状腺的病变，研究表明饮食中过量的碘可能决定易感个体的HT发作。一项意大利研究显示，在碘缺乏地区进行碘预防观察期间，抗甲状腺抗体的发生率增加1倍，HT的发生率增加4倍[6]。有中国的流行病统计，轻度缺碘地区0.3%的患者存在自身免疫性甲状腺炎，而碘摄入量过多的患者中有1.3%存在自身免疫性甲状腺炎[7]。维生素D可能在HT中发挥作用，傅莉萍等[8]发现维生素D可以通过下调 IL-17、上调 IL10 影响 Th17/Treg 平衡，从而降低桥本甲状腺炎患者抗体滴度。最近有荟萃分析显示补充维生素D 6个月后，TgAb、TPOAb水平显著降低[9]。HT患者的血清维生素D水平较低，是不是与甲减的代谢变化有关需要进一步研究。

1.2.3 药物：使用IFN-α可能引起诱发HT，有研究显示甲状腺细胞体外暴露于IFN-α的后可导致致病性甲状腺球蛋白肽的释放，而产生细胞毒性。另外酪氨酸激酶抑制剂与HT发病同样具有相关性[10]。

1.2.4 其他：病毒感染如丙型肝炎病毒、人类疱疹病毒6都可能与自身抗原之间存在分子模拟机制，引起HT的恶化[11]。日常生活方式同样影响HT发生，吸烟和酒精在HT发病机制中的作用仍有争议，目前尚无明确的证据。另外，情绪和应激可能通过皮质醇对免疫细胞产生影响。

1.3 表观遗传学因素 目前的研究表明，遗传和环境因素通过调节表观遗传因子协同作用决定HT。HT相关的表观遗传因子很多，比如通过甲基化、组蛋白修饰和通过非编码RNA的RNA干扰表观遗传修饰，进而增加遗传易感个体HT的发生。证据表明，女性在HT中的优势可能是由于X染色体失活，这被认为是一个主要的表观遗传特征[12]。

2 HT的免疫机制

HT病理特征主要是淋巴细胞浸润，尤其是T细胞浸润和滤泡破坏以及实质的萎缩。细胞免疫和体液免疫与HT的发病机制有关。

2.1 体液免疫 研究表明HT发病的一个重要机制是B细胞的功能改变与自身抗体的形成。60%～80%的HT患者TgAb阳性，90%～95%TPOAb阳性。

2.2 细胞免疫 T细胞功能障碍与针对甲状腺组织的免疫稳态的破坏有关。其中Treg在预防自身免疫中作用重要，研究表明，HT患者的Treg降低[13]。

2.3 甲状腺细胞损伤 在甲状腺细胞损伤方面，细胞因子和趋化因子起着关键作用，它们能够刺激甲状腺细胞自身释放促炎介质，从而放大和延续自身免疫反应。IFN-γ依赖性趋化因子可被视为甲状腺炎症的标志物，可导致甲状腺功能减退和甲状腺破坏，其阻断途径为新疗法研究提供了方向。有研究表明在HT患者中外周免疫耐受的PD-1/PDL1通路被激活，但可能没有达到抑制疾病进展的程度，这同样可能指导我们新治疗研究[10]。

3 HT的治疗

目前HT的治疗有一定的被动性，临床上当患者甲状腺功能正常，仅有TGAb和TPOAb升高时，如无临床症状，则不予干预，定期复查甲功即可。当患者出现甲减时，给予补充左旋甲状腺激素替代治疗。尽管纠正到甲功正常，许多HT患者仍有一些非特异性症状，如慢性疲劳、皮肤干燥、脱发、慢性易怒和紧张、躯体焦虑，进而反复就医，不仅增加了经济和医疗负担，也使患者生活质量严重下降。随着对桥本甲状腺炎诱因及机制的研究深入，治疗也从单纯的甲减替代治疗，向降低甲状腺抗体滴度、抑制自身免疫过程的方向转换。

3.1 替代治疗 HT治疗的主要目的是控制甲状腺功能减退，目前比较常用的是口服合成激素左旋甲状腺素，以纠正甲状腺激素水平，改善临床症状，但其不能治愈疾病。临床中对于治疗亚临床甲减老年HT患者的风险和收益关系值得深入研究；同时考虑到吸收不良患者及其他药物干扰，通过调整药物剂型等制定个性化治疗方案，以获得稳定和持久的甲状腺正常功能状态。但临床有部分患者虽然接受激素替代治疗甲状腺功能恢复正常，但症状仍持续存在。这种持续的症状被认为与自身免疫有关，而不是与甲状腺功能减退有关[14]，所以对抑制自身免疫过程本身值得探索。

3.2 免疫调节治疗

3.2.1 常规替代治疗的同时采用糖皮质激素治疗桥本甲状腺炎能够快速改善症状及体征。但是糖皮质激素的副作用往往受到质疑。国内有研究局部应用激素注射能有效控制甲状腺免疫反应，使患者甲状腺明显缩小，且 TPOAb、TgAb明显降低[15]。短期使用口服甲泼尼龙可能对IgG4亚组HT有长期的收益。

3.2.2 二甲双胍作为临床应用最广泛的降糖药，其保护心脏和肾脏、抗增殖、抗纤维化和抗氧化等降糖以外的作用逐渐被发现，研究表明，二甲双胍干预自身免疫性疾病的多种免疫病理机制，如Th17/Treg细胞平衡、自身抗体产生、巨噬细胞极化、细胞因子合成等[16]。甲状腺功能减退和TSH水平高是HT最常见的表现，胰岛素抵抗是甲状腺功能减退的危险因素之一。荟萃分析发现二甲双胍可以降低HT患者的自身免疫抗体水平，尤其是TPOAb，同时可以降低TSH水平和HOMA-IR水平[17]。目前临床上能降低HT患者自身抗体水平的药物很少，因此，二甲双胍对HT的治疗作用值得期待。

3.2.3 一项研究趋化因子受体拮抗剂 AMD3100 治疗 NOD.H-2(h4)小鼠发现，该药能降低小鼠血清甲状腺抗体水平，减少淋巴细胞浸润，这提示趋化因子轴上可能存在治疗HT的新靶点[18]。近年来 miRNA 成为自身免疫疾病中的研究热点，魏军平等[19]推测部分 miRNA 会影响钠碘转运体的表达及功能。微量元素硒的缺乏和病毒的感染都会导致 miRNA 表达异常，而参与桥本甲状腺炎发生，未来无论是桥本甲状腺炎的诊断还是治疗miRNA 都将发挥重要作用。Treg、Th17 细胞在桥氏甲状腺炎中发挥了重要作用，调节这些细胞及细胞因子的表达介导作用可能成为新的治疗靶点。

3.3 营养治疗

3.3.1 肠道菌群：共生菌群在我们的生理过程中发挥着重要作用，影响着黏膜先天免疫和适应性免疫以及宿主的代谢，包括碳水化合物的消化和发酵、维生素的合成、激素的产生和分泌、次生胆汁酸的合成、微量营养素的吸收，包括铁、锌、碘，进而直接影响甲状腺功能。大量证据表明肠道失调、细菌过度生长和肠道通透性增加有利于HT的发展[20]。因此，未来通过益生菌或粪便微生物群移植逆转宿主免疫系统紊乱有望成为治疗HT的新靶点。

3.3.2 维生素D：研究发现，维生素D受体在免疫细胞上表达，可以调节免疫细胞的增殖和分化，导致甲状腺损伤，维生素D已被证明与甲状腺疾病有关。大量研究证明，HT患者普遍缺乏维生素D，维生素D与HT的发生和发展有关，补充维生素D有助于缓解HT状况。有研究表明，补充维生素D可降低HT患者的TGAb和TPOAb滴度，如果患者服用维生素D3，且治疗时间为>3个月，效果会增强[9]。维生素D作为一种免疫调节激素，已成为研究的热点。由于体内的维生素D水平受多种因素影响，维生素D在什么水平可以改善HT患者的病情这个问题值得探讨。

3.3.3 微量元素：某些微量营养素(包括铁、硒和碘)水平低与甲状腺功能障碍之间存在着明显的联系。微量营养素缺乏与较低的生活质量有关，并产生各种副作用，包括疲劳、虚弱、头痛、头晕或呼吸短促等。中国南京的一项研究，在未使用左甲状腺素替代的HT患者中，硒补充与TPOAb、TGAb和TSH水平的降低有关；并推测硒水平低于120μg/L的HT患者可能容易受到硒补充的有益效果[5]。适当的硒摄入还可以预防碘的不良影响。铁状态的改善亦与甲状腺功能的改善有关。这些微量元素基本上可从食物中获取，基于此，就需要建立健康的饮食习惯，这样不仅可以改善营养状况，对HT症状的减轻也是有益的。

3.4 手术治疗 手术在HT的治疗上很少首选，除非无创干预效果欠佳，比如局部严重的压迫症状体征，甲状腺结节的恶性转化，甲状腺肿大的美容要求等。有研究表明，对于有严重桥本相关症状的患者，如果这些症状不能通过适当的激素替代治疗缓解，甲状腺全切除术可改善患者的生活质量和疲劳程度，并伴随着血清TPOAb的消除。考虑血清TPOAb可能导致与其他组织的交叉反应。TPOAb的清除可能与其他免疫介质的减少同时发生[21]。

3.5 中医治疗 针刺可以减轻甲状腺疾病患者的症状，改善甲状腺疾病患者的相关生物标志物。药物穿刺(一种新的针刺疗法)可以调节Th1/Th2细胞因子的失衡，有助于抑制自身免疫反应，在一定程度上纠正免疫功能障碍。近期国内开展的几项研究，如针刺治疗育龄期女性桥本病及生育改善疗效的随机对照研究[22]，针灸治疗桥本甲状腺炎随机对照试验的研究方案[23]，希望能得到更可靠的证据，并阐明针灸治疗HT的价值。

中药方剂提倡辨证论治的原则，中医各家按照患者临床症状进行分型论治、分期论治或自拟方，对HT的治疗各不相同，均取得了不错的效果。在长期的中医实践中，夏枯草(PV)的抗炎作用已经得到认可。有研究表明，PV显著降低了TPOAb和TGAb的滴度[24]，PV可能主要通过TNF信号通路、MAPK信号通路和PI3K-Akt信号通路对HT起作用。我们期待更多的大规模循证医学证据证明中医组方的治疗价值，为HT治疗提供新的思路。

3.6 生活方式和健康教育的作用 随着现代人们生活节奏的加快，频繁地食用高热量、高脂肪、高蛋白质、高盐糖、低纤维的加工食品和快餐已经成为主流。这种饮食方式可能通过增加炎症和改变免疫平衡和肠道微生物组成直接增加HT的风险，或通过增加脂肪和肥胖间接增加HT的风险。美国的一项针对HT的饮食和生活方式改善计划，发现通过减少动物蛋白和脂肪的摄入量，增加植物性食物的摄入量，患者的症状和生活质量得到改善，部分患者的激素替代剂量进一步减少，HT的整体免疫和炎症反应受到调节，而且没有严重副作用[25]。临床中除叮嘱患者定期随访调整药物剂量外，指导患者进行生活方式调整和饮食、睡眠、情绪调节管理，配合运动锻炼都有利于HT的高质量治疗。

HT可能是一种比通常认识到的更复杂的多免疫性疾病，导致甲状腺自身免疫反应和疾病开始的机制仍不清楚。在精准医疗的新时代，通过对遗传因素、环境诱因及自身免疫攻击的途径等深入探索，发现新的治疗靶点是合适的。根据患者的个人特征，在获得生化甲状腺功能正常状态的同时，提供包括免疫调节、营养补充、中医药及生活方式指导等多方面个性化治疗，以期提高HT患者的生活质量。