二氢杨梅素对心脑血管疾病损伤保护作用的研究进展*

张译文 韩艺玮 张晓英 张致英

1 西藏民族大学医学院，陕西省咸阳市 712082； 2 西藏民族大学藏药检测技术教育部工程研究中心

二氢杨梅素也称为蛇葡萄素、双氢杨梅树皮素，是一种多酚羟基双氢黄酮醇类药物。已有的研究发现二氢杨梅素是最有效的天然抗氧化剂之一,同时具有抗炎、抗菌、抗高血压和抑制血栓形成等多种药理作用[1]。本文围绕二氢杨梅素对心脑血管系统疾病的保护作用展开综述，为其进一步的开发和研究提供参考。

1 理化性质与药代动力学研究

二氢杨梅素为白色针状结晶，易溶于高温乙醇和甲醇，微溶于水，难溶于石油醚等物质。二氢杨梅素包含两个相对的手性中心，理论上存在着四种构型异构体[2]。樊静静[3]在小鼠模型中探讨了二氢杨梅素的药代动力学过程，发现二氢杨梅素的血药浓度—时间曲线符合一级吸收、一级消除的单房室模型。该研究提示二氢杨梅素在小鼠体内能够较快发挥药效，并且消除迅速，具有较好的药代动力学特征。

2 二氢杨梅素对心血管疾病的保护作用

2.1 抗动脉粥样硬化的作用 动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)发病机制复杂，内皮损伤、脂质代谢紊乱、慢性炎症、氧化应激等参与其中，并可导致冠心病、脑血管病、血栓性疾病的发生。近年来研究表明二氢杨梅素有抗动脉粥样硬化和抗血栓的作用[4]。

2.1.1 抑制内皮损伤或凋亡：动脉内膜损伤是 AS 发生和发展的始动环节。二氢杨梅素可阻滞动脉内皮损伤来预防或延缓动脉粥样硬化的发生发展。研究发现二氢杨梅素能够抑制由过氧化氢诱导的人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)的损伤，其机制是通过减少过氧化氢诱导的丙二醛(Malondialdehyde，MDA)产生及抑制氧化应激诱导的线粒体凋亡信号通路来实现[5]。本团队研究也发现二氢杨梅素可通过减少细胞内ROS过度生成、降低MDA水平以及提高SOD的活性来减轻硝普钠诱导的HUVECs氧化损伤[6]。同时，二氢杨梅素还可激活抑癌基因p53，增加B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)的表达，减少Bax的表达，进而抑制线粒体细胞色素C的释放，抑制caspase-3的激活，从而减少其底物多聚(ADP-核糖)聚合酶的裂解发挥抗凋亡的作用[5]。更进一步研究发现二氢杨梅素还可通过促进叉头转录因子FoxO3a和蛋白激酶B(AKT)的磷酸化水平升高，使FoxO3a从细胞核转移至细胞质，从而抑制促凋亡基因 cleaved caspase-3的表达，而促进抗凋亡基因Bcl-2的表达，发挥抑制细胞凋亡的作用[6]。也就是说，二氢杨梅素可通过抑制氧化应激来抑制内皮损伤或凋亡。随着深入研究发现，二氢杨梅素对氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的血管内皮细胞的损伤也有不同程度的保护作用[7]。

2.1.2 调节血脂：二氢杨梅素能使肥胖小鼠体质量、体脂、血清总胆固醇、甘油三酯与高密度脂蛋白水平发生明显下降，且能减轻肥胖小鼠肝脏弥漫性脂肪变性、减少胞质中的圆形脂滴。Chen S等[8]发现二氢杨梅素可有效改善糖尿病肥胖小鼠的血脂紊乱，减轻体重增加，并缓解肝脏和脂肪组织中的脂肪堆积。其机制是通过抑制细胞周期素依赖蛋白激酶5(CDK5)—细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)—过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)通路的磷酸化从而达到降糖调脂的作用。进一步研究发现二氢杨梅素处理的肥胖小鼠肝脏中脱乙酰化酶(SIRT1)、蛋白激酶(AMPK)及过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT1)的表达明显增强，而胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP1)、肿瘤坏死因子受体(FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC1)则明显减弱[9]。因此，二氢杨梅素可实现抑制脂质合成、促进脂质分解，达到改善高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪蓄积的目的，可能与激活SIRT1-AMPK及抑制CDK5-PPARγ通路有关，并且说明了SREBP1、FAS、ACC1可能是造成肥胖小鼠脂肪堆积的因素。

2.1.3 抑制炎症作用：动脉粥样硬化中，巨噬细胞分泌的一些炎症因子能够促进斑块的形成，而二氢杨梅素可通过抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7巨噬细胞中蛋白激酶p38和JNK的磷酸化，以及核转录因子NF-κB的活化，进而抑制炎症因子的释放和相关酶的蛋白表达来实现其保护作用[7]。

2.2 心肌缺血再灌注损伤的保护作用 心肌缺血再灌注损伤是指心脏组织在一定时间的缺血缺氧性损伤后，突然恢复血液灌注和氧供，细胞功能与结构被进一步破坏，其机制与氧化应激、钙超载、线粒体损伤、炎症细胞浸润有关，是急性心肌梗死溶栓后及多种心脏手术术后常见并发症，严重影响患者预后，是临床上亟待解决的难题。而二氢杨梅素通过增强体内外抗氧化能力和抑制细胞凋亡对心肌缺血再灌注诱导的损伤起到显著的保护作用。这种效应与PI3K/Akt和HIF-1α信号通路的激活有关，PI3K抑制剂LY294002阻断Akt激活后，Bcl-2、Bcl-xl、procaspase-3、-8和-9蛋白表达上调，HIF-1α、Bnip3、Bax、Cyt-c和切割的caspase-3、-8、-9蛋白表达的下调，有效地抑制了二氢杨梅素对心肌缺血再灌注诱导损伤的保护作用[10]。

2.3 其他心血管疾病的保护作用 研究发现，高脂膳食诱导的胰岛素抵抗或自发性胰岛素抵抗小鼠均出现左心功能不全，同时检测到心肌组织中PGC-1α和FNDC5以及血清鸢尾素(irisin)的表达水平明显降低。而二氢杨梅素干预能够显著改善两种小鼠的胰岛素抵抗状态，可能是通过PGC-1α/FNDC5/irisin信号通路保护胰岛素抵抗小鼠的心功能[11]。进一步的研究发现，二氢杨梅素还能够通过抑制白细胞介素-6(IL-6)的表达来改善血流动力学、右心室肥大，从而达到降低右心室收缩压、右心室肥大指数的作用。而二氢杨梅素和格列齐特联合应用可使葡萄糖稳态、血脂状况和炎症状态正常化，同时增加抗氧化能力，从而抑制心功能受损[12]。此外，这种组合还恢复了胰岛数量以及 β细胞数量、面积和周长,并将β细胞的胰岛素免疫染色强度恢复到正常水平。

3 二氢杨梅素对脑血管疾病的保护作用

近年来二氢杨梅素被证明可以对局灶性脑缺血再灌注损伤起到良好的保护作用，可有效预防阿尔茨海默病、帕金森病和抑郁症等神经系统疾病[13]。

3.1 对局灶性脑缺血再灌注损伤的保护 二氢杨梅素可减轻小鼠局灶性脑缺血再灌注损伤所致的氧化应激、炎症反应和细胞凋亡。在观察并分析二氢杨梅素对小鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用的实验中，二氢杨梅素能够有效降低MDA含量，提高SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力。而其抗凋亡机制可能与二氢杨梅素上调Bcl-2表达、下调细胞凋亡促进基因(Bax)表达有关[14]。由此说明二氢杨梅素对局灶性脑缺血再灌注损伤具有良好的保护作用，形成的保护机制与其抗氧化以及抑制细胞凋亡有关。此外，二氢杨梅素还可以减轻局灶性脑缺血再灌注损伤的炎症反应，可能与抑制5-脂氧合酶(5-LOX)相关[15]。

3.2 对神经退行性疾病的治疗作用 阿尔茨海默病和帕金森病是一种进行性发展的神经退行性疾病，近些年发现二氢杨梅素对阿尔茨海默病和帕金森病有着一定的保护作用。其保护机制具体为：二氢杨梅素可以促进(促炎性)M1型小胶质细胞向(抗炎性)M2型转化，有效抑制APP/PS1转基因小鼠脑内的炎症反应。同时，二氢杨梅素还可以激活AMPK/SIRT1通路，抑制炎症反应，有效改善阿尔茨海默病模型大鼠的认知障碍[16]。进一步的研究还发现二氢杨梅素可以通过调节PI3K/Akt/GSK-3β信号通路直接或间接通过抑制小胶质细胞介导的炎症保护多巴胺能神经元。此外，赵亚飞[17]研究发现体内给予二氢杨梅素可以抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导的细胞活力下降，凋亡和大量活性氧(ROS)的产生，极大改善帕金森小鼠出现的运动功能障碍。同时二氢杨梅素还能够促进蛋白激酶B(AKT)的激活以及糖原合成激酶3-Ser9(GSK-3-Ser9)位点的磷酸化水平，从而抑制GSK-3的活性，进而减缓神经退行性疾病的进展。

3.3 对抑郁症的治疗作用 抑郁症(Depression, DP)是一种精神障碍类疾病，嘌呤能受体(P2X7)作为一种主要分布在巨噬细胞和单核细胞表达的受体，参与了抑郁症的发生发展。其中，二氢杨梅素与P2X7拮抗剂A438079的效果一致，可以抑制糖尿病神经病理痛合并抑郁症大鼠的疼痛和抑郁样行为。其机制与降低海马的P2X7表达，促进海马脑源性神经营养因子(BDNF)的表达上调，导致肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1β)的水平下降以及海马细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平下降有关[18]。由此，二氢杨梅素可以通过抑制TNF-α/IL-1β/ERK1/2通路对抑郁症起到一定的治疗作用。

综上所述，二氢杨梅具有清除体内氧自由基，改善血脂代谢紊乱，抗凋亡、抗炎等药理作用，可发挥抗动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、糖尿病心肌病、改善右心室肥大的作用。此外，对脑缺血再灌注损伤，帕金森和抑郁症等脑血管疾病有着良好的保护作用，具有较大的开发和利用价值。