冠状动脉瘤样扩张的研究进展

2022-11-26刘磊叶梓刘学波

中国心血管杂志 2022年3期

刘磊叶梓刘学波

200092 上海，同济大学附属同济医院心血管内科

冠状动脉瘤样扩张(coronary artery aneurysms，CAAs)被定义为冠状动脉扩张节段的直径是其正常相邻节段血管直径的 1.5 倍以上[1]。在成人中，如果冠状动脉扩张节段血管直径是正常相邻参考血管直径的4倍以上或扩张节段直径大于20 mm[2]，称为巨大冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm， CAA)。对于儿童，当冠状动脉扩张的血管直径大于8 mm时[3]，也被称为巨大CAA。目前此类患者缺乏统一共识或临床指南的指导，本文就CAAs的命名、流行病学、病因和发病机制以及治疗进展进行阐述。

1 分类

到目前为止，CAAs的命名和分类尚未统一，CAA和冠状动脉扩张(coronary artery ectasia， CAE)常常被用来描述CAAs，CAAs包括CAA和CAE，既往研究中若未特别区分或说明冠状动脉局限性或弥漫性扩张，用CAAs指代CAA或CAE是更为合理的。CAA通常用于表示局限性的冠状动脉扩张，扩张血管节段涉及血管总长度的三分之一以下，而CAE则用于表示更长、更弥漫的动脉扩张，扩张血管长度超过所在血管总长度的三分之一[4]。目前有研究表明，CAE与炎症密切相关，而CAA与动脉粥样硬化密切相关，CAA患者合并冠状动脉狭窄程度要高于CAE患者，CAA患者Gensini和SYNTAX评分显著高于CAE患者，而CAE患者的炎症介质均高于CAA患者[5]。CAAs患者，由于冠状动脉异常痉挛、血液流速缓慢等原因，导致血小板聚集加快，血栓形成风险增高，CAAs患者仍可能出现心肌缺血，甚至发生急性心肌梗死[6]。

2 流行病学

文献报道的CAAs(包括CAA与CAE)的发病率为0.3%～5.0%[7]。由于冠状动脉造影(coronary angiography， CAG)以及冠状动脉CT血管成像的普及，CAAs的识别和诊断率显著提高[8]。CAAs可以发生在任意血管的任意节段，即可以表现为单支血管的局限性扩张，也可以表现为多支血管的弥漫性扩张。从性别组成来看，男性更常见。血管受累方面，冠状动脉近段、中段多于远段，右冠状动脉(40%)是最常累及的血管，其次是左前降支(32%)、回旋支，左主干累及较少见[2]。

3 病因

从病理上，CAAs患者可以分为三组，动脉粥样硬化组、炎症组以及非炎症组。动脉粥样硬化组或炎症组血管扩张常常累及一支或者一支以上的冠状动脉，而先天性的或者医原性的CAAs通常只累及一支冠状动脉[7]。CAAs的病因多种多样，其中(1)动脉粥样硬化是成人CAAs最常见的原因。大约有50%的CAAs患者合并动脉粥样硬化[9]，部分学者认为冠状动脉扩张是动脉粥样硬化变异后的表现形式，因为CAAs发病的诸多危险因素与动脉粥样硬化重合，但也有一些差异。如糖尿病患者容易发生动脉粥样硬化，却与CAAs呈现负相关，提示CAAs发病机制更加复杂[10]；(2)炎症性疾病(血管炎和结缔组织疾病)：如川崎病(Kawasaki disease，KD)、马凡综合征、狼疮都可以导致CAAs。其中KD是儿童CAAs最常见的原因，KD患儿患CAAs的概率可达15%～25%[11]，在日本地区尤为常见；(3)非炎症等其他方面：包括介入操作相关、感染、毒物中毒、先天性均可造成冠状动脉异常扩张。在介入操作方面，随着支架置入、经皮冠状动脉腔内血管成形术等介入技术的广泛应用，由此造成的血管壁局部损伤以及血管对置入物的异常炎症反应已被证明会引起CAAs。细菌、真菌感染、脓毒性栓塞或可卡因等毒物中毒均可引起冠状动脉的扩张[12]。先天性的较为少见，据报道二叶主动脉瓣、肌纤维发育不全可能导致CAAs[13]。

4 发病机制

4.1 动脉粥样硬化

在CAAs患者血管组织学检查显示脂质沉积、局部的钙化、胆固醇结晶的沉积[14]，这些细微结构使血管壁更加脆弱，降低了动脉管壁的弹性，最终降低了血管对血流压力的耐受性，狭窄引起的局部机械应力可能弱化了冠状动脉内膜，从而导致其随后的扩张和动脉瘤的形成。

4.2 炎症

炎症也是CAAs发生、发展的重要参与者。在CAAs患者中，高敏C反应蛋白以及众多白细胞介素(interleukin，IL)，如IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α等炎症因子水平明显升高[15]。另外，血浆粘附分子水平也显著升高，例如细胞粘附分子-1和血管粘附分子-1。粘附分子通过促进免疫系统细胞的活动来促进炎症，从而促进CAAs的发生。嗜中性粒细胞与淋巴细胞比值(一种反映炎症的指标)被发现在孤立的CAAs患者中更高，并与CAAs的严重程度相关[16]。

4.3 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)

在CAAs患者中，组织病理学检查发现胶原和弹性纤维明显降解，内外弹性膜破裂[17]。MMPs可以降解结缔组织蛋白，这种情况为炎症细胞从内膜迁移到中膜提供了通道，导致血管壁薄弱，最终发生扩张[18]。与动脉硬化性冠状动脉疾病和正常人群相比，CAAs患者的血浆 MMP-3 和 MMP-9水平更高。MMP-3水平越高，血管越有可能呈现弥漫性扩张或者累及多支血管扩张的形态。MMPs的组织特异性抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases ， TIMPs)由平滑肌细胞分泌，并调节MMPs的活性。CAAs血管中MMP-3、MMP-9水平升高，TIMPs水平降低[19]。这种失衡的蛋白水解酶系统造成了CAAs细胞外基质的异常降解，从而导致了CAAs的发生。

4.4 基因易感性

eNOS4a/b等位基因“a”的存在、e-NOS基因多态性c.894G>T多态性以及hOGG1 Ser326Cys 基因多态性[20]是CAAs的危险因素。特异性HLA Ⅱ型基因型，如HLA-DRB1*13、DR16、DQ5，在CAAs患者中更易检测到。

4.5 介入操作

支架置入、球囊扩张等可直接机械损伤血管壁，而血管壁对支架材料，药物涂层等发生强烈持续的炎症反应，也可导致冠状动脉的瘤样扩张。

5 临床表现

多数CAAs患者没有任何临床表现，大多数是冠状动脉造影之中的偶然发现。此外，劳力型心绞痛是最常见的临床症状。Akyürek等[21]利用冠状动脉内多普勒测定的方法发现，与对照组相比，CAAs组患者静息血流速度有降低的趋势，提示CAAs患者冠状动脉血流储备受损，这可能是CAAs患者发生心肌缺血的原因——心外膜血流减少以及微循环功能障碍。目前报道瘤体相关并发症包括血栓形成和远端栓塞、破裂和血管痉挛，从而导致急性冠状动脉综合征、稳定性心绞痛、心律失常或猝死等多种并发症[9]。

6 诊断

对于CAAs患者的影像评估技术包括侵入性和非侵入性技术。在侵入性成像技术方面，冠状动脉造影仍然是诊断CAAs的首选方法。冠状动脉造影可以对瘤样扩张节段进行定性、定量的分析，定性分析包括动脉瘤形态、是否合并血栓性病变、斑块破裂征象、中重度钙化病变、夹层病变；定量分析包括动脉瘤数目、直径、长度、动脉瘤近远端参考直径、合并狭窄性病变程度。CAAs患者血管造影显示血流充盈和排空障碍，这也与CAAs的严重程度有关。与CAAs相关的特征造影影像包括造影剂充盈延迟、节段性湍流现象和造影剂排空延迟甚至淤滞在扩张节段内[22]。缓慢的冠状动脉血流通常用心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)帧计数，有研究表明慢血流是CAAs患者发生急性冠状动脉综合征一种强有力的独立预测因素[23]。由于血管内超声能更好地评估管腔大小和动脉壁变化，故能鉴别斑块破裂引起的真假性动脉瘤[24]。光学相干断层扫描 (optical coherence tomography， OCT) 在评估CAAs时可能会受到红外扫描的直径小的限制。因此，OCT在CAAs中应用有限[25]。

在非侵入性的影像学检查中，CT血管成像、磁共振血管成像、放射性核素显像、超声心动图也可用于CAAs的诊断。

7 治疗

由于CAAs的发病率相对较低，目前除KD患者外，尚无基于指南的治疗指导，也缺少大规模的循证医学证据，目前绝大多数建议都是基于小样本量的研究。CAAs的治疗方案包括药物治疗以及非药物治疗，而非药物治疗主要指介入治疗和外科治疗。非药物治疗选择通常适用于伴有梗阻性病变的CAAs患者，即混合性CAAs患者，或尽管进行了充分的药物治疗但仍表现出心肌缺血症状或体征的患者。然而，孤立性CAE患者即单纯CAAs而无冠状动脉狭窄的患者可以单独使用最佳药物治疗[26]。

7.1 药物治疗

CAAs患者合并血流缓慢、血管痉挛等情况，因此血栓形成的风险相对较高，容易发生诸多血栓事件，如扩张节段血栓形成以及远端血管栓塞，所以长期抗栓治疗是必须的。CAAs患者中存在较高水平的P-选择素、β-血栓球蛋白，CAAs已被证明具有炎症成分。此外，CAAs患者的平均血小板体积较高。具有炎症特征的血小板可以在CAAs的发病机制中发挥作用[27]，因此抗血小板治疗应当作为治疗的基石，其中阿司匹林应作为首选药物。CAAR研究是动脉瘤最大的多中心注册研究，选取了来自9个国家32家医院的1 500例成年CAAs患者，平均随访时间为37.2个月，发现CAAs患者在无抗凝的情况下进行抗血小板治疗是合理的抗栓方案[28]。但是双联抗血小板治疗(dual anti-platelet therapy，DAPT)或者合并使用抗凝，对于CAAs患者，特别是无症状CAAs患者，还缺乏足够的临床证据，来支持或反对这些积极抗栓治疗方案。Sheikh等[29]提出，因介入治疗导致的或有高危病变特征的CAAs患者，可采取DAPT治疗，但仍缺乏长期的随机临床研究数据。关于抗凝治疗方面，目前主要是基于一些回顾性研究，由于各项研究结果不一致，争议较大。但仍有研究表明，急性心肌梗死合并CAAs患者可能从抗凝治疗中获益。在Doi等[30]的一项研究中，经过49个月的随访，CAAs导致主要不良心脏事件(major adverse cardiovascular events，MACE)、心脏死亡和非致死性心肌梗死的风险分别增加了3.25、2.71和4.92倍。此外，接受抗凝治疗并在治疗范围内达到最佳时间百分比(target therapeutic range， %TTR)的CAAs患者与未接受任何抗凝治疗或未达到%TTR的患者相比，MACE发生率明显降低。Pranata等[31]对病例报告的系统回顾得出结论，服用抗凝剂的CAAs患者比使用DAPT的患者预防急性冠状动脉综合征复发更有效。对于孤立性CAAs患者即单纯CAAs而无冠状动脉狭窄的患者，抗凝治疗目前仍然存在较大争议。Willner等[32]对161例CAAs患者进行了10年的随访，发现与混合性CAAs即伴有动脉粥样硬化性冠心病的CAAs患者相比，孤立性CAAs患者的不良临床事件风险更低(P<0.05)。因此，他们建议对孤立性CAAs患者不使用抗凝治疗。多项回顾性研究显示，抗凝治疗可预防KD的冠状动脉血栓事件，特别是巨大动脉瘤患者，因此目前的指南只建议华法林用于大型和巨大CAA的川崎病患者[3]。对于KD患者，免疫球蛋白已被证实有效[33]。有研究表明，由于炎症细胞因子、MMP和CAAs之间可能存在联系，血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物可能有助于治疗和预防CAAs的进展[34]。钙通道拮抗剂的使用由于其抗痉挛作用，会改善CAAs患者慢血流的情况。在CAAs患者治疗中使用β受体阻滞剂仍然是一个有争议的问题，即使它们可以降低心肌的氧需求量，但也可能导致血管痉挛。应避免硝酸酯类药物的使用，因为此类药物可能会加剧扩张段中的冠状动脉湍流，从而导致冠状动脉阻力增加和冠状动脉血流储备减少，并可降低CAAs患者的缺血阈值，可能会加重CAAs患者心肌缺血[22]。

7.2 介入治疗

与阻塞性动脉粥样硬化疾病患者的经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention， PCI)不同，关于CAAs(包括CAA和CAE)的PCI远期疗效的临床研究数据很少，特别是无症状的CAAs患者，缺乏大规模临床试验的数据支撑。罪犯病变为动脉瘤或瘤样扩张节段的急性心肌梗死患者，手术成功率低、术后即刻无复流和远端栓塞发生率高[35]。急诊PCI处理动脉瘤或瘤样扩张节段随访中死亡、支架内血栓、再发心肌梗死的概率更高[36- 37]。尽管有如上提到的有关操作的不良事件，但PCI仍然是可以考虑的侵入性治疗策略。CAAR研究发现，冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)与PCI比较无统计学差异，提示CAAs患者行PCI的疗效和安全性，但不包括裸金属支架的应用，因为这些患者MACE和死亡的发生率较高[28]。囊状动脉瘤和不涉及主要侧支的小的假性动脉瘤可采用覆膜支架治疗;涉及大的边支的囊状或梭状动脉瘤可采用球囊或支架辅助弹簧圈栓塞处理；涉及冠状动脉分叉病变的CAAs和宽颈CAAs可以通过支架辅助弹簧圈栓塞处理[38]。由于较高的血栓负荷和风险，扩张动脉和动脉瘤动脉的PCI通常辅以血栓抽吸(包括抽吸导管以及机械抽栓装置)和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂。

7.3 外科治疗

由于缺少大规模的循证医学证据，CAAs相关的手术治疗规范主要基于回顾性病例研究以及专家共识。目前推荐的外科治疗适应证有：(1)合并严重或者弥漫性冠状动脉狭窄；(2)位于左主干或大分支分叉附近的CAAs；(3)多发或巨大的CAAs(直径> 20 mm，或病变直径 > 参考直径的 4 倍)；(4)CAAs具有严重的机械并发症(压迫心脏以及邻近大血管、瘘管形成、瘤体破裂、瘤体巨大血栓)；(5)破裂高风险，如动脉瘤体积迅速增大；(6)冠状动脉介入术后发生的任何类型的动脉瘤等[39]。 CAAs的外科手术治疗包括动脉瘤切除或排除、重建、补片或混合修复、结扎合并CABG。