心血管结局研究对动脉粥样硬化性心血管疾病治疗方案的更新

2022-11-26程冠良霍勇

中国心血管杂志 2022年3期

程冠良霍勇

102206 北京大学国际医院心血管内科(程冠良)；100034 北京大学第一医院心血管内科(霍勇)

心血管结局研究(cardiovascular outcome trials，CVOT)是评价创新药物和临床干预方法的新的重要手段。CVOT以临床结局为研究终点事件，不再仅以血压、血脂或血糖等中间指标来评价。2007年的“文迪雅事件”，即降糖药物马来酸罗格列酮(文迪雅)虽然可以降糖，但可能增加心肌梗死与心血管死亡风险，美国食品药品管理局因此要求所有新型降糖药物必须进行心血管风险评估，不再仅评价降糖疗效，以避免增加心血管事件及心血管死亡风险，从此拉开了CVOT的序幕。药物监管部门和评价机构逐渐达成共识，对新型降糖、降压、降脂等类创新药物临床评价时必须进行CVOT。近十年来，CVOT在学术界被作为各种临床干预评价的必要研究手段，受到大家的广泛重视。

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD)包括冠心病、脑血管病和周围血管疾病等，致死性高，发病过程与血脂、血糖、血压和炎症等因素密切相关。本文将以CVOT的证据，从下述4个方面来介绍CVOT对ASCVD治疗方案的更新。

1 强化降脂，从胆固醇理论到胆固醇原则

纵观百余年来人们对胆固醇的认识，从初始的胆固醇学说，到诸多一级预防和二级预防的血脂相关研究证实，降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD事件风险，并且循证医学证据表明胆固醇越低获益越大，因此逐步完善形成了胆固醇理论。低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)每降低1 mmol/L，心血管事件的风险降低21%～25%。从而促使临床治疗应用更多的手段达到越来越低的胆固醇目标值。

目前临床中常用的降低胆固醇药物主要有3类：他汀类、依折麦布和新上市的前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂。作用机制方面，他汀类药物通过竞争性抑制肝细胞羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)活性，使肝细胞合成胆固醇减少。而依折麦布是作用于小肠细胞，抑制饮食和胆汁中胆固醇的吸收。PCSK9抑制剂则是通过与PCSK9特异性结合，发挥降胆固醇作用。

在降脂新药研发中，FOURIER研究[1]纳入年龄40～85岁，心肌梗死、脑梗死、有症状的周围动脉疾病，LDL-C>70 mg/dl，或non-HDL-C>100 mg/dl的患者，以首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建为终点事件，观察到依洛尤单抗治疗组终点事件风险下降15%。在ODYSSEY Outcomes研究[2]中，纳入18 924例年龄≥40岁，随机化前1～12个月内发生急性冠状动脉综合征，并已接受2～16周最大耐受剂量他汀治疗的患者，阿利西尤单抗治疗组同样使冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治疗的不稳定性心绞痛的复合终点风险下降15%。此两项研究在降脂领域具有里程碑式的指导意义。这就表明在原有效剂量他汀的基础上，再次降低胆固醇仍能继续获益，且具有良好安全性。2019年，欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会(European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society，ESC/EAS)首次将PCSK9抑制剂纳入指南Ⅰ类推荐[3]。因此，CVOT使得胆固醇理论逐步过渡、完善形成胆固醇原则，进一步降低胆固醇，降低终点事件风险，达到临床获益。

2 改善代谢，从血糖管理到降低心血管终点事件

既往降糖药物研究中，重点为血糖管理，致使血糖降低，但却未能带来临床终点事件获益。因此，在评估降糖新药物时需要改变评价方式。既要巩固已有的血糖管理结论，更要以终点事件临床获益为靶目标。

“文迪雅事件”以后，一共28项新型降糖药物的CVOT陆续开展。钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2)抑制剂达格列净和恩格列净在EMPA-REG、DECLARE、DAPA、EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved、EMPULSE等研究[4-9]中被证实在心血管结局中具有保护作用。与传统口服降糖药相比，SGLT2抑制剂有明确的抗心力衰竭和ASCVD等心血管获益。并且无论是2型糖尿病或非糖尿病人群，达格列净均有心血管获益。在伴多重心血管危险因素的糖尿病一级预防人群中，SGLT2抑制剂可预防心力衰竭及肾脏疾病，但未观察到主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)风险降低。在合并心血管疾病的糖尿病二级预防人群中，SGLT2抑制剂可预防心力衰竭及肾脏疾病，并能减少MACE发生。胰升糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂相关CVOT，如LEADER研究[5]中纳入9 340例2型糖尿病患者，利拉鲁肽可使MACE降低13%，心血管死亡率下降22%，其心血管获益同样得到证实。但二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂尚无CVOT取得阳性结果。

经过CVOT论证后，2021ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南[10]中将SGLT2抑制剂提到Ⅰ类推荐，与血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)/β受体阻滞剂/醛固酮受体拮抗剂联合治疗可减少射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的死亡及心力衰竭恶化风险。对于确诊ASCVD和存在ASCVD高风险因素人群，2021美国糖尿病学会糖尿病诊疗标准[11]中推荐使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂，而无须考虑其基线A1C、个体化A1C目标或是否在服用二甲双胍。因此，降血糖不仅仅再是管理血糖靶目标，而是选择针对改善临床终点事件的药物，达到血糖控制、减少终点事件双获益。

3 ARNI-从心力衰竭到降压，心血管事件链全覆盖

心力衰竭的治疗策略几经迭代，新近的CVOT围绕利钠肽系统来实现降压及靶器官保护双重获益。

最新的PARADIGM-HF研究[12]纳入全球8 399例纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、左心室射血分数≤40%(后期变更为≤35%)的慢性心力衰竭患者，结果显示沙库巴曲缬沙坦组较依那普利组降低主要终点事件风险20%。PARAGON-HF研究[13]纳入4 796例NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、N末端B型利钠肽升高、射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者，主要终点为总心力衰竭住院或心血管死亡复合终点，与对照组缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦降低主要终点风险13%，但未达统计学差异(HR=0.87，95%CI：0.75～1.01，P=0.059)。在逆转心肌重构方面，EVALUATE-HF和PROVE-HF研究[14-15]纳入HFrEF患者，均提示可显著逆转心室重构。在降压方面，利钠肽可以排钠利尿，降低血容量，通过管球反馈抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)；又可以促进血管扩张，抵抗血管收缩；还可抑制RAAS和交感神经系统活性。自2010年开始，沙库巴曲缬沙坦的13项高血压相关临床试验结果相继推出，其高血压治疗有效性及安全性得到证实，从而形成了ARNI在心血管事件链获益的全覆盖。

因此，2021ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南[10]进一步将ARNI推荐为HFrEF治疗的一线药物，并且新增对射血分数中间范围的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)患者的治疗推荐，以降低心力衰竭住院及死亡风险。2021年6月也由中国国家药品监督管理局批准降压适应证。回顾整个心血管事件链，从心肌梗死，到心室重构、心力衰竭，最后到心血管死亡的终点事件，沙库巴曲缬沙坦在CVOT中均获得了明确的保护性结论。虽然截至目前ARNI已在高血压领域应用，但对于有终点事件的高血压人群尚缺乏CVOT临床证据。

4 抑制炎症，曙光初现

长期以来，炎症与ASCVD的关系非常明确，临床中也已有多种炎症因子可监测，但在抑制炎症干预相关的CVOT迟迟未能看到有效突破。

近期的卡那奴单抗、秋水仙碱的相关CVOT结果出炉，给心血管疾病的治疗带来了一缕曙光。卡那奴单抗是一种人源IgG1抗白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)抗体，是有效阻断IL-1β炎症途径的选择性和竞争性IL-1β抑制剂。CANTOS研究[16]纳入合并高敏C反应蛋白升高(>2 mg/L)的心肌梗死患者，主要终点为非致死性心肌梗死、非致死性卒中或由心血管疾病引起的死亡。结果在卡那奴单抗150 mg组和300 mg组分别降低主要终点事件风险15%和14%。纳入4 745例30 d内发生过心肌梗死患者的COLCOT研究[17]和纳入6 528例稳定性冠心病患者的LoDoCo2研究[18]同样取得了统计学差异，秋水仙碱治疗组分别降低主要终点事件风险23%和31%。

遗憾的是上述研究药物均尚未能在指南中得到推荐，针对心血管疾病患者进行靶向治疗的新适应证申请也未能通过，其长期的安全性仍有待于全面系统考量。但这些药物目前在心血管终点事件的研究中已取得一定的肯定性结论，为后续更多炎症靶向药物的开发提供了依据，在抗炎治疗的慢慢沉寂中打开了一扇窗，透进来一线曙光。