神经胶质细胞分化调节因子样因子与心脏代谢性疾病关系的研究进展

赵亚男 习玲

030001 太原，山西医科大学第一临床医学院

神经胶质细胞分化调节因子样因子(Meteorin-like, Metrnl)又称流星样蛋白、亚抑素或白细胞介素41(interleukin 41，IL-41)，是一种新发现的由脂肪组织和骨骼肌分泌的脂肪因子[1]。它在各种细胞类型中表达，包括脂肪细胞、巨噬细胞和肌细胞等[2]，它也在各种组织中高度表达，包括小鼠和人类的皮肤、肠道和呼吸道上皮、肝脏、肌肉、心脏、大脑等[3]。研究表明，其表达受炎症、慢性高脂饮食、运动、冷暴露等因素的影响。Metrnl作为一种新的分泌蛋白，具有四种新的功能：(1)Metrnl作为一种神经营养因子，促进神经突触延伸[4]；(2)Metrnl通过调节免疫-脂肪相互作用来促进白色脂肪褐变、增加白色脂肪组织产热，从而参与冷适应[5]；(3)Metrnl在白色脂肪组织中发挥重要作用，改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢和调节炎症反应[6]；(4)Metrnl在肌纤维中的特异性表达对于肌肉再生也是不可或缺[5]。

人体局部和全身都需要营养代谢的支持，支持营养代谢系统的任何功能障碍或缺失都可能导致严重的疾病，如心脏代谢性疾病(cardiometabolic diseases，CMDs)，1999年Pescatello首次使用“心脏代谢性疾病”一词来描述与心血管疾病(cardiovascular diseases，CVDs)相关的最常见的代谢情况，包括腹部肥胖、高血压、血脂异常、高胰岛素血症和糖耐量异常，当同时存在时即为代谢综合征(metabolic syndrome，MS)。然而，随着时间的推移，这一定义变得更加广泛，现在任何对心脏功能和(或)结构产生不利影响的代谢疾病都可以被称为CMDs[7]。目前有许多临床研究表明，Metrnl的表达与炎症、胰岛素抵抗、脂肪代谢异常等介导的疾病相关，并有作为新的治疗靶点的潜力。本文将主要从Metrnl在CMDs中的作用机制及其作为CMDs相关的生物标志物的临床研究两方面来作一综述。

1 Metrnl调节细胞内信号通路

Metrnl在各种细胞类型中表达，包括脂肪细胞、巨噬细胞和肌细胞等。在脂肪细胞内，过表达Metrnl可调节脂肪细胞的分化，上调脂质代谢相关基因，减轻高三酰甘油血症及炎症反应，并通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体δ(peroxisome proliferator-activated receptor δ，PPARδ)促进脂肪重构，改善胰岛素抵抗[3]。在脂肪组织的巨噬细胞内，Rao等[8]报道Metrnl刺激嗜酸性粒细胞依赖性的IL-4表达增加，并促进脂肪组织巨噬细胞的激活，这些细胞是增加脂肪组织产热和上调脂肪组织中的抗炎细胞因子转化生长因子β、IL-10的表达所必需的；也有研究发现，Metrnl可激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)/PPARδ配体介导的信号转导，改善巨噬细胞相关炎症，并通过调节脂蛋白代谢，升高血浆高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、降低三酰甘油(triacylglycerol，TG)水平，PPARδ通路的激活也可以减轻肝脏糖异生，从而改善血糖[9]。在肌组织的巨噬细胞内，通过Stat3依赖的通路将Metrnl信号直接传递给巨噬细胞，促进了抗炎功能和胰岛素样生长因子1的分泌，间接激活卫星细胞，从而促进肌肉生成[5]。在肌细胞中，Metrnl蛋白通过增加细胞内钙离子水平激活CAMKK2，上调PPARδ促进AMPK的磷酸化，并以AMPK介导的方式进一步促进TBC1D1、HDAC5和p38 MAPK的磷酸化，促进GLUT4的表达和易位，减轻炎症和胰岛素增敏[10]。Metrnl在各种不同类型的细胞中的信号通路不同，但其最终均能达到抗炎、改善胰岛素抵抗、调节代谢的目的，从而在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、肥胖、血脂异常、动脉粥样硬化等疾病中发挥作用。

2 Metrnl与T2DM

T2DM是与肥胖和MS相关的重要疾病，目前大多数研究都是关于T2DM与Metrnl血清水平之间的关系，然而临床研究中关于T2DM患者的Metrnl水平还存在冲突。Dadmanesh等[11]研究发现T2DM患者的血清Metrnl水平较健康人低。其他研究得出同样的结论。然而Chung等[12]指出，与健康人相比，T2DM患者的血清Metrnl水平更高，Wang等[13]也报告了类似的结果。Hu等[14]研究表明，Metrnl可上调以β-Catenin和TCF4(WNT/β-Catenin途径标记蛋白)介导的胰腺组织中WNT/β-Catenin通路，Metrnl可通过WNT/β-Catenin途径抑制β细胞凋亡，促进β细胞增殖，以及促进胰岛素分泌。在一项研究中，新诊断的T2DM患者的糖化血红蛋白水平与Metrnl水平呈正相关[13]。既往研究显示，血清Metrnl水平与胰岛素抵抗指数呈显著负相关[15]。而Tok等[16]最近研究并未发现上述相关性。现有研究结果存在矛盾，这些结果的差异可能是由于每项研究的局限性造成的。因此为了研究Metrnl与T2DM的关系，还需要进行设计良好、对照良好、样本量较大的临床研究。

胰岛素抵抗是发生T2DM的危险因素之一。改善胰岛素抵抗仍然是T2DM和MS治疗的一个重要研究领域。Metrnl可能是通过PPARδ通路作用于局部脂肪组织、肌肉组织以自分泌或旁分泌方式改善整体胰岛素抵抗，是治疗胰岛素抵抗的一个潜在靶点，是参与胰岛素敏感的一个可能机制，因此Metrnl未来有作为胰岛素增敏剂应用于临床的潜力。

3 Metrnl与肥胖

肥胖是一种全球性流行病，它是许多并发症的根本原因，如T2DM等[17]。肥胖患者的脂肪细胞肥大和功能障碍导致异位脂肪酸积累，导致胰腺β细胞、肌肉和心脏等组织的脂毒性，这被认为是代谢疾病的主要原因之一。研究发现，白色脂肪组织是主要的代谢和分泌 Metrnl的器官之一[18]。之前一项研究发现，肥胖小鼠脂肪组织中Metrnl表达增加以及血清Metrnl水平升高[19]。另一些临床研究发现，肥胖受试者脂肪组织中Metrnl的表达高于消瘦人群[20-21]。然而，在进行体格检查的受试者中，并没有发现血清Metrnl与体质指数之间的任何关系[3]，这与Wang等[22]的研究结果一致。最近有多项研究表明，血清Metrnl与体质指数或内脏脂肪面积呈负相关[23]。这种差异也可能是由于物种差异或临床研究中的混杂因素造成的，如年龄、性别、药物和运动等。

虽然Metrnl与肥胖的相关性研究仍存在争议，但是大多数研究均表明Metrnl可能调节白色脂肪细胞的脂肪生成和脂肪分解，脂肪细胞中Metrnl通过改善脂肪功能，包括脂肪细胞分化、代谢激活和炎症抑制来拮抗肥胖同时改善胰岛素抵抗。研究发现PPARδ活化可减少脂肪负荷，发挥许多有利作用，包括减轻体重增加，增加骨骼肌代谢率和耐力[24]。因此，Metrnl可能作为PPARδ的激动剂或调节剂用于肥胖的治疗。

4 Metrnl与血脂异常

血脂异常是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的主要决定因素[25]。脂肪因子Metrnl在皮下脂肪组织中高表达[6]。之前有研究发现，特异性敲除脂肪组织Metrnl会增加高脂饮食小鼠血液TG水平，表明脂肪特异性过表达Metrnl会降低高脂饮食诱导的高三酰甘油血症，Metrnl对血清TG的调节作用至少部分是由脂肪组织介导的[3]。最近Qi等[26]在小鼠实验中发现在正常饮食下，全部敲除Metrnl并没有改变任何临床脂质参数，但在高脂肪饮食下，血清TG水平升高了，降低了血清总胆固醇(total cholesterol，TC)和HDL-C水平。在正常和高脂饮食下，特异性敲除肠道Metrnl对主要临床脂质参数均无影响。然而，特异性敲除肝脏Metrnl可降低高脂饮食下的血清TC、HDL-C和低密度脂蛋白胆固醇。

综上所述，Metrnl缺乏主要降低血清HDL-C，升高血清TC。Metrnl缺乏引起的HDL-C下调主要是在肝脏发生，而Metrnl缺乏引起的TG降低主要发生于脂肪组织。因此，Metrnl可通过不同组织对高三酰甘油血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症有治疗作用。Metrnl调节不同组织血脂的分子机制尚不完全清楚，尚需进一步阐明Metrnl调控脂质代谢的确切机制。

5 Metrnl与冠状动脉粥样硬化性心脏病

动脉粥样硬化是一种进行性、慢性、血管炎症疾病。冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary artery disease，CAD)是全球成人发病率和死亡率升高的主要原因[27]。据报道在CVDs患者中观察到微炎症状态[28]。多项研究表明，CVDs患者的促炎细胞因子升高[29-30]。血管粘附分子浓度与炎症因子有很强的独立相关性，提示炎症在CVDs内皮功能障碍的发病机制中起主要作用[31]。Chung等[12]既往研究发现，血清Metrnl水平与MS和心血管危险因素呈负相关。最近的一些研究与既往研究结果一致，发现血清Metrnl水平与内皮功能障碍标志物E选择素、血管细胞粘附分子1和细胞间粘附分子1呈负相关，表明低血清Metrnl可能与内皮功能受损和动脉粥样硬化有关。血清Metrnl水平低可能是内皮功能障碍和动脉粥样硬化的标志物[15]。Liu等[32]研究显示血清Metrnl水平最低的患者与最高的患者相比，CAD风险增加了近1.5倍，且血清Metrnl水平也与CAD的严重程度呈负相关。

内皮功能障碍是冠状动脉粥样硬化发展的第一阶段，是CVDs发生发展的标志。当血管内皮细胞的代谢功能发生异常时，同时也通过细胞因子促进炎症发生、血栓形成等一系列病理进程，然而过表达Metrnl可抑制炎症，间接抑制血管内皮功能障碍等一系列病变的发生。低血清Metrnl可能是内皮功能障碍和冠状动脉粥样硬化的替代指标。然而慢性炎症直接导致内皮功能障碍患者血清Metrnl水平降低的机制尚不清楚。到目前为止，对于Metrnl在冠状动脉粥样硬化中的发病机制的研究探讨还较少。因此，改变血清Metrnl水平可能为开发针对CVDs及并发症的新治疗药物带来希望。

6 Metrnl与心力衰竭

心脏肥大及心力衰竭是许多国家发病率和死亡率升高的主要原因。在人体组织中，Metrnl在心脏中的表达水平低于脂肪组织，但它是肝脏和骨骼肌中表达水平的2倍，而且从大鼠心脏分离的心肌细胞表明Metrnl优先表达于心肌细胞而非心肌成纤维细胞。研究发现，缺乏Metrnl的小鼠心脏容易发生以左心室功能障碍为特征的不对称性心肌肥厚的改变，并增强间质纤维化，并且Metrnl在心脏的特异性过度表达阻止了心肌肥厚的发展。此外，促进心肌肥大的信号还诱导心肌Metrnl的表达和分泌。在临床试验中发现心力衰竭患者的Metrnl水平升高，表明Metrnl可直接靶向作用于心肌细胞并防止心肌细胞肥大。而阻断内源性释放的Metrnl的活性会增强心肌细胞的肥大，因此心肌细胞既是Metrnl的靶细胞又是其来源，从而证实了心肌细胞分泌的Metrnl可发挥自分泌作用。此外，有研究发现，随着年龄的增长，Metrnl水平降低；因此，这种低Metrnl可能会增加老年人的炎症易感性。Hu等[33]也报道了同样的结果。研究发现Metrnl是通过PPARδ途径保护心脏免受心肌肥厚的[34]。

综上，Metrnl是通过PPARδ途径来抑制炎症及心肌细胞的氧化应激、功能障碍和凋亡。Metrnl有望成为心脏病的一种新的潜在治疗靶点，同时也是心力衰竭患者预后的一种新的生物标志物。

7 总结与展望

Metrnl通过激活AMPK/PPARδ介导的信号转导通路可能有助于预防和治疗代谢紊乱的发展。Metrnl刺激能量消耗并改善胰岛素抵抗，促进脂肪氧化调节、抗炎细胞因子的表达和肌细胞的增生。在T2DM、肥胖、血脂异常、冠心病及心力衰竭等CMDs中发挥潜在的作用。虽然Metrnl调节了几种信号通路，但Metrnl仍然是一种孤儿配体，直接与Metrnl相互作用的受体或蛋白质及Metrnl的生理机制仍然不清楚，但已表明Metrnl在多种疾病中的有利作用，因此，metrnl未来可能成为CMDs的一个新的治疗靶点。

利益冲突：无