他汀类药物在心血管疾病一级预防中的地位和意义再评价

郑刚

300457 天津，泰达国际心血管病医院

心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)是世界范围内死亡率和发病率的主要原因。他汀类药物可有效降低CVD风险，临床指南推荐他汀类药物作为预防CVD的一线治疗。然而，临床使用中报告了各种不良事件，包括肌肉问题、肝功能不全、肾功能不全、糖尿病和眼部疾病。以往研究表明，他汀类药物的使用和维持性较差，因此，数以百万计的患者可能会错过挽救生命的治疗。这种他汀类药物使用不足的部分原因是担心潜在的不良反应，当他汀类药物用于无CVD史的无症状患者的一级预防时，这些担心尤其明显。在这些平均CVD风险较低的个体中，他汀类药物的绝对益处小于既往CVD事件的二级预防人群，因此对治疗平衡的益处可能不太有利，最近的指南建议更广泛地使用他汀类药物进行一级预防，使大量CVD低风险人群有资格接受治疗并暴露于不良反应的风险中。这种增加他汀类药物干预的方法一直存在争议，在一级预防人群中，需要更好地了解不良反应的风险，以确定他汀类药物的益处和危害之间的权衡。因此，有必要对他汀类药物在CVD一级预防中的地位和意义进行重新评价。

1 他汀类药物用于CVD一级预防的理论基础和临床依据

低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是CVD主要的可逆性危险因素之一。有证据表明，LDL-C对CVD风险的影响不仅与当前的LDL-C水平有关，还与LDL-C的累积暴露有关。然而，大多数对于LDL-C与CVD关联的观察性研究纳入的都是单个年龄段的人群，通常为中年或老年人群，缺乏关于LDL-C长期暴露对CVD风险的影响的研究[1]。

冠状动脉粥样硬化斑块负担与未来主要心血管事件的风险增加有关。一项在7个国家开展的队列研究[2]，评估了粥样硬化斑块密度的变化对动脉粥样硬化疾病进展的作用。该研究入选了间隔2年或2年以上连续接受冠状动脉CT血管造影检查的患者。主要终点是单个冠状动脉斑块的组成进展。根据斑块衰减程度，在体素水平上定义了6种斑块组成类型：低衰减(-30～75 HU)、纤维脂质成分(76～130 HU)、纤维性的(131～350 HU)、低密度钙化(351～700 HU)、高密度钙化(701～1 000 HU)和1K(>1 000 HU)。根据他汀类药物使用与基线斑块体积之间的相互作用，评估这6种斑块类型的进展率，并根据危险因素和检查间隔时间进行调整。该研究入选了857例患者(平均年龄62.1岁，男性63.0%，63.9%接受他汀类药物治疗)，共2 458处冠状动脉斑块被纳入分析。在所有6种斑块类型中，未经治疗的斑块的体积均随时间的推移有所增大。他汀类药物治疗与低衰减斑块和纤维脂肪斑块的体积减小相关；但他汀类药物治疗与高密度钙化斑块和1K斑块进展更相关。当分析仅限于基线无低衰减斑块或纤维脂肪斑块的病变时，他汀类药物治疗与钙化斑块总体积的变化无关，但与病变斑块向更致密的钙化转变有关。基线斑块体积和钙密度之间的相互作用分析显示，冠状动脉钙密度越大，斑块进展越少。该研究结果表明，他汀类药物的使用与冠状动脉粥样硬化向高密度钙转化的发生率更高有关。随着斑块密度的增加，斑块整体进展的速度变慢。该研究结果支持，他汀类药物可以用于CVD的一级预防。

另一项研究[3]对4项前瞻性队列研究的汇总数据进行了分析，包括ARIC、CARDIA、FHS-O和MESA研究。主要结局为冠心病(定义为心肌梗死或冠心病相关死亡)、缺血性卒中和心力衰竭事件。该研究纳入了在18～60岁期间检测LDL-C水平的次数≥2次(间隔至少2年，且在40～60岁期间至少测定了1次)的参与者，总人数为18 288例。研究发现，LDL-C水平与LDL-C累积暴露、时间加权平均LDL-C、LDL-C斜率存在中等程度的相关性。调整了中年时期的最新LDL-C水平和其他冠心病危险因素的多变量Cox比例风险回归模型显示，对于冠心病这一主要终点，LDL-C累积暴露的风险比为1.57，时间加权平均LDL-C的风险比为1.69，LDL-C水平斜率的风险比为0.88。此外，在未使用过降脂药物的15 626例参与者中，时间加权平均LDL-C水平也与冠心病有较强的关联性。未发现LDL-C累积暴露、时间加权平均LDL-C、LDL-C斜率与缺血性卒中或心力衰竭存在关联。该研究提示，无论中年LDL-C水平如何，青年和中年时期的LDL-C累积暴露和时间加权平均LDL-C与冠心病风险独立相关。结果表明，既往的LDL-C水平可以为制定冠心病的一级预防策略提供参考，在生命早期保持最佳的LDL-C水平可以减少终生动脉粥样硬化性CVD的风险。

还有一项研究[4]纳入了1 391 616例年龄≥65岁的参与者，其中LDL-C≥160 mg/dl的有171 702例(12.34%)，只有29 211例(2.10%)参与者的LDL-C<55 mg/dl。在平均(7.55±1.75)年的随访期间，共发生52 753例心肌梗死；在平均(7.47±1.83)年的随访期间，共发生84 224例卒中。LDL-C≥160 mg/dl的个体心肌梗死的累积发生率最高，而LDL-C<55 mg/dl的个体卒中累积发生率最高。然而，当按时间依存性Cox回归分析计算调整HR时，LDL-C水平的降低与较低的心肌梗死和卒中风险显著相关。LDL-C水平最低的人群心肌梗死风险的降低在糖尿病或肥胖人群中更为显著。在卒中风险方面，所有亚组中LDL-C水平降低的个体卒中风险也有所降低。然而，这些关联在他汀类药物服用者、肥胖或糖尿病患者中更为明显。

2 他汀类药物在CVD一级预防中对死亡率的影响

采用他汀类药物进行CVD一级预防的主要目的是降低死亡率，确定他汀类药物在CVD一级预防中的地位，必须了解他汀类药物对接受CVD预防者的死亡率影响。

一项荟萃分析[5]纳入了18项随机对照试验(19个试验组；56 934例参与者)。其中14项试验入选了患有特定疾病(血脂升高、糖尿病、高血压、微量白蛋白尿)的患者。研究结果显示，他汀类药物可使全因死亡率降低14%(OR=0.86)；致死性和非致死性CVD降低25%(RR=0.75)、致死性和非致死性冠心病事件降低27%(RR=0.73)以及致死性和非致死性卒中降低22%(RR=0.78)；还观察到血运重建率降低38%(RR=0.62)。在所有试验中总胆固醇和LDL-C都降低了，没有证据表明他汀类药物处方造成任何严重伤害。迄今为止的证据表明，使用他汀类药物进行CVD一级预防可能具有成本效益，并可能改善患者的生活质量。

另一项荟萃分析[6]入选了19项试验(71 344例参与者，平均年龄51～66 岁)。分析结果显示，他汀类药物治疗可使全因死亡风险降低14%(RR=0.86)、CVD死亡率降低31%(RR=0.69)、卒中降低29%(RR=0.71)、心肌梗死降低36%(RR=0.64)和复合心血管结局降低30%(RR=0.70)。人口统计学和临床亚组的相对益处似乎一致，包括没有明显高脂血症的人群(总胆固醇水平<200 mg/dl)，基线风险较高的亚组的绝对获益较高。他汀类药物与严重不良事件(RR=0.99)、肌痛(RR=0.96)或肝脏相关危害(RR=1.10)无相关。在汇总分析中，尽管存在统计学异质性，但他汀类药物与糖尿病风险增加无关(RR=1.05)，1项试验发现高强度他汀类药物与糖尿病风险增加相关(RR=1.25)。没有试验直接比较滴定剂量他汀类药物与固定剂量他汀类药物，并且基于他汀类药物强度没有明显差异。该研究结果提示，他汀类药物在CVD一级预防中，可显著降低全因和CVD死亡率和CVD事件，在基线风险较高的患者中具有更大的绝对益处。

Yebyo等[7]比较了他汀类药物在CVD一级预防中的有效性和安全性。该项研究入选了94 283例参与者，研究结果显示，在CVD一级预防中，他汀类药物可使非致死性心肌梗死降低38%(RR=0.62)、CVD死亡率降低20%(RR=0.80)、全因死亡率降低11%(RR=0.89)、非致死性卒中降低27%(RR=0.83)、不稳定性心绞痛降低25%(RR=0.75)和复合主要心血管事件降低26%(RR=0.74)。他汀类药物显著增加了肌病的相对和绝对风险(RR=1.08)、肾功能不全(RR=1.12)和肝功能障碍(RR=1.16)。药物层面的网络荟萃分析表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在减少CVD事件方面最有效，而阿托伐他汀似乎具有最佳安全性。该研究结果提示，所有他汀类药物在一级预防人群中均显著降低CVD风险和全因死亡率风险(差异有统计学意义)，但同时具有一定的不良反应。

近年发表的一项荟萃分析[8]，入选了8项试验，总计65 383例成年患者，平均随访时间2～6年。在8项研究中，只有1项研究显示他汀类药物可降低参与者全因死亡率。分析结果表明，100例接受他汀类药物治疗的患者需要2.5年的时间才能避免1次主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)。对于200例接受治疗的患者(每年的总绝对风险降低：ARR=0.005)预防1次MACE需要医疗干预措施的受益时间(time to benefit，TTB)为1.3年；而对于500例接受治疗的患者(ARR=0.002)，避免1次MACE的TTB为0.8年。该研究结果提示，对于50～75岁的中老年健康人群，100名参与者接受他汀类药物2.5年后，仅1名参与者可预防1例MACE，且无证据表明他汀类药物对参与者死亡风险降低有益。

另一项荟萃分析[9]为了评估使用他汀类药物治疗时LDL-C水平的绝对降低与全因死亡率、心肌梗死和卒中之间的关系入选了21项试验，分析结果显示，随机接受他汀类药物治疗的患者，全因死亡率的绝对风险降低了0.8%，心肌梗死的绝对风险降低了1.3%，卒中的绝对风险降低了0.4%，相关相对风险分别降低了9%、29%和14%。探讨他汀类药物诱导的LDL-C降低幅度与结果的潜在中介关系的荟萃回归并无结论。该荟萃分析结果表明，与相对风险降低相比，他汀类药物治疗在全因死亡率、心肌梗死和卒中方面的绝对风险降低不大。

3 他汀类药物在CVD一级预防中的影响因素

启动他汀类药物进行CVD一级预防应根据估算的10年CVD风险阈值，取决于基线CVD风险、年龄、性别以及他汀类药物相关伤害结果的发生率和非CVD的竞争风险死亡。由于这些因素因国家/地区而异，Yebyo等[10]确定了特定国家/地区的阈值，并为当地适应提供定量的利益-伤害评估方法。该研究入选了186个国家的参试者，确定了40～75岁且无CVD病史的人群开始使用他汀类药物进行CVD一级预防的阈值。在186个国家中，超过10年CVD风险阈值的患者，使用他汀类药物进行CVD一级预防会获益；而低于10年CVD风险阈值的患者，使用他汀类药物进行CVD一级预防危害大于获益。男性的10年CVD风险阈值为14%～20%，女性为19～24%。但在一些国家，尤其是西太平洋区域的岛屿，10年CVD风险阈值在25%～36%，这些国家的患者只有10年CVD风险超过25%时，使用他汀类药物才可以获益，因此在这样的国家使用他汀类药物门槛更高。

以往研究表明，与CVD二级预防人群相比，他汀类药物对CVD一级预防的依从性较低。Hope等[11]回顾了他汀类药物用于CVD一级预防依从性的预测因子。该研究共入选了19项研究，被归类为依从性的患者比例从17.8%到79.2%不等。他汀类药物依从性的潜在预测因素包括CVD的传统危险因素，如年龄、男性、糖尿病和高血压。男性的收入与依从性相关的程度高于女性，受过高等教育的男性更有可能坚持，而受过高等教育的女性则不太可能坚持。酒精滥用和高体质指数与不依从性相关。多药治疗与他汀类药物依从性之间没有关联。其他生活方式因素和健康信念对他汀类药物依从性影响的证据基础是有限的。目前的证据表明，具有更多传统CVD危险因素的患者更可能依从他汀类药物。

一项横断面调查研究[12]入选了304例年龄在40～75岁之间的参试者，在过去3年中没有服用他汀类药物或PCSK9抑制剂，并且知道他们的总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和血压测量结果。主要结果是自我报告的对他汀类药物治疗的偏好。45%的参与者表示他们肯定会或可能会选择他汀类药物治疗。随着风险的增加，选择他汀类药物治疗的比例普遍增加(从风险<5%的31.1%增加到风险>50%的82.6%)。最低风险阈值必须增加到20%，否则该风险组中75%的受访者将需要他汀类药物治疗。对于风险大于10%的参与者，随着参与者的健康素养、主观计算能力和知识得分的增加，使用他汀类药物治疗的意愿降低。研究结果显示，受教育程度与是否需要他汀类药物治疗无关，在这一危险组中，健康知识越丰富、计算能力越强、知识越丰富的风险组参与者越不愿意接受他汀类药物治疗。

为了更好地了解不良反应的风险，以确定他汀类药物在一级预防人群中的利弊权衡，一项荟萃分析[13]共纳入了62项试验，对120 456例参与者进行了平均3.9年的跟踪。他汀类药物与自我报告的肌肉症状(21项试验，OR=1.06、风险升高6%；绝对风险差异为15)、肝功能障碍(21项试验，OR=1.33、风险升高33%；绝对风险差异为8)、肾功能不全(8项试验，OR=1.14、风险升高14%；绝对风险差异为12)和眼部状况(6项试验，OR=1.23、风险升高23%；绝对风险差异为14)增加相关，但上述情况与临床证实的肌肉疾病或糖尿病均无关。进一步分析显示，上述增加的风险远不及他汀类药物降低的主要CVD风险，即他汀治疗利大于弊。阿托伐他汀、洛伐他汀和瑞舒伐他汀分别与一些不良事件有关，但在不同类型的他汀类药物之间几乎没有发现明显差异。由此可见，对于CVD的一级预防，归因于他汀类药物的不良事件风险很低，并没有超过其预防CVD的功效，这表明他汀类药物用于CVD的一级预防利大于弊。

4 小结

目前研究证实，血LDL-C水平越低、CVD发病危险越低。这个结果不仅适用于CVD的二级预防也适合CVD的一级预防，特别是有CVD危险因素的患者，如高血压、糖尿病、高脂血症、肾病等。采用他汀类药物进行CVD一级预防可显著降低全因、CVD死亡率，可显著降低致死和非致死性心肌梗死、卒中的风险。但近年发表的两项研究对上述临床证据提出质疑。究其原因可能启始他汀类药物进行CVD一级预防的患者10年CVD危险阈值所致；超过10年CVD风险阈值的患者，使用他汀类药物进行CVD进行一级预防会获益；低于10年CVD风险阈值的患者，使用他汀类药物进行CVD进行一级预防危害大于获益。此外，对于CVD的一级预防，归因于他汀类药物的不良事件风险很低，并没有超过其预防CVD的功效，这表明他汀类药物用于CVD的一级预防利大于弊。

利益冲突：无