吗替麦考酚酯致粒细胞缺乏1例并文献复习

田中华，杨雅淋，李艳艳，李剑芳（.重庆市中医院药剂科，重庆 4000；.中山大学孙逸仙纪念医院药学部，广东 广州 500）

1 临床资料

患者，女性，25岁，BMI 17.31 kg·m-2，因“双侧指关节疼痛3年，发现粒细胞减少2 d”于2021年7月20日收治入院。患者否认既往有食物及药物过敏史，否认毒物接触史。1个月前患者确诊系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、慢性肾功能不全（3期）、低蛋白血症。规律服用甲泼尼龙片（20 mg，qd）联合羟氯喹片（0.1 g，bid）抑制免疫功能，托拉塞米片（7.5 mg，qd）利尿，每周于我院肾内科门诊规律复诊。7月1日，患者加用吗替麦考酚酯胶囊（厂家：上海罗氏制药有限公司，规格：0.5 g，批号：不详，500 mg，q 12 h），其余联合用药仍按原方案进行。用药当天查血常规：WBC 6.53×109·L-1，NEUT 4.82×109·L-1，RBC 与 PLT等无异常。7月8日，患者来院复诊查血常规：WBC 9.98×109·L-1，NEUT 8.07×109·L-1，RBC与PLT等无异常。7月19日，患者再次来院复诊查血常规：WBC 2.50×109·L-1，NEUT 1.84×109·L-1，RBC 与 PLT 等无异常。经临床药师会诊后，考虑患者粒细胞减少可能与吗替麦考酚酯有关，遂停用吗替麦考酚酯胶囊，其余联合用药仍按原方案继续服用。7月20日，患者来院复诊，无发热、咳嗽等不适，查血常规：WBC 1.05×109·L-1，NEUT 0.44×109·L-1，RBC与PLT等无异常。考虑患者为粒细胞缺乏症，遂于当天收治入院。

入院查体：T 36.3 ℃，HR 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 125/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。入院诊断：药物相关性粒细胞缺乏症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、慢性肾功能不全（3期）、低蛋白血症。入院当天完善相关检查，血常规：WBC 0.92×109·L-1，NEUT 0.32×109·L-1，RBC与PLT等无异常；血生化：Cr 128 μmol·L-1，ALB 29.6 g·L-1；PCT与CRP等无异常。

入院后予重组人粒细胞刺激因子注射液（100 µg，ih，st），并继续联用甲泼尼龙片（20 mg，qd）与羟氯喹片（0.1 g，bid）、托拉塞米片（7.5 mg，qd）治疗原发病。7月21日，患者一般情况良好，查血常规：WBC 0.39×109·L-1，NEUT 0.28×109·L-1，RBC 及 PLT 等无异常。7月22日，患者一般情况良好，查血常规：WBC 1.03×109·L-1，NEUT 0.39×109·L-1，RBC与 PLT等无异常。7月23日查血常规：WBC 2.72×109·L-1，NEUT 1.52×109·L-1，RBC与PLT等无异常。7月24日查血常规：WBC 8.63×109·L-1，NEUT 6.11×109·L-1，RBC与PLT等无异常。7月27日，患者病情稳定出院。出院后患者使用他克莫司胶囊（1 mg，q 12 h）治疗，甲泼尼龙片、羟氯喹片、托拉塞米片仍按原方案继续服用，并每周于我院肾内科门诊随访。连续随访3个月，患者未再出现粒细胞减少。

2 讨论

吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）是一种选择性作用于T和B淋巴细胞增殖的免疫抑制剂[1-2]，为活动性狼疮性肾炎的一线用药[3-4]，以及器官移植后的抗排异药物[5]。MMF常见的药品不良反应有粒细胞减少、贫血以及血小板减少等，其中引起粒细胞减少的比例高达4.9% ～ 37.5%[6]，但其引起严重粒细胞缺乏却非常罕见。一旦出现严重粒细胞缺乏，患者可能因继发严重感染而加重病情，危及生命。本文通过对1例狼疮性肾炎患者服用MMF后出现粒细胞缺乏的病例进行报道，并归纳分析MMF引起粒细胞缺乏的可能机制、危险因素以及应对策略，以期为临床安全使用MMF提供参考。

2.1 关联性评价

患者在使用MMF治疗前和治疗后8 d查粒细胞计数均无异常。治疗19 d后，粒细胞计数迅速减少至1.84×109·L-1，随后进一步减少至最低值（0.28×109·L-1），提示患者出现粒细胞缺乏与服用MMF具有时间相关性；MMF的药品说明书和相关文献均显示该药可能引起粒细胞缺乏，属于已知的药品不良反应类型；停用MMF并经重组人粒细胞刺激因子治疗后，患者的粒细胞计数恢复正常，提示去除诱因后，患者的病情得以改善；患者既往规律服用甲泼尼龙片、羟氯喹片以及托拉塞米片治疗1个月未曾出现粒细胞减少。在停用MMF后，患者仍按原方案继续服用上述3种药物，连续随访3个月未再出现粒细胞减少，且相关药品说明书以及指南均未提及上述药物可能引起粒细胞减少，排除并用药物影响；尽管患者的基础疾病系统性红斑狼疮可能引起粒细胞减少，但患者当时病情稳定，不足以引起粒细胞缺乏，不能用疾病进展来解释。同时，患者否认近期有毒物接触史，即无法用毒物接触来解释。因此，根据国家药品监督管理局发布的药品不良反应的关联性评价标准[7]，可判定本例药品不良反应的关联性评价为“很可能”。

2.2 吗替麦考酚酯致粒细胞减少的可能机制

药源性粒细胞缺乏是指在药物作用下外周血循环中粒细胞计数持续＜ 0.5×109·L-1，其发病机制主要与直接抑制骨髓造血功能和免疫介导的抗原抗体反应有关，前者多具有普发性，呈剂量依赖性，起病相对迟缓；而后者主要为个体特异质反应，与药物的剂量关系不大，起病较为迅速[8]。Matsui等[6]报道了1例27岁的女性患者因肾移植术后接受MMF（0.5 g，bid）抗排异治疗。在治疗70 d时，患者开始出现粒细胞计数进行性减少，在治疗127 d时，粒细胞计数减少至最低值0×109·L-1。在排除所有的可能原因后，该团队推测患者的粒细胞缺乏可能与MMF有关，遂停用MMF并给予重组人粒细胞刺激因子治疗。随后患者的粒细胞计数逐渐恢复。经综合分析后，该团队推测患者出现粒细胞缺乏可能是由于MMF的活性代谢产物麦考酚酸（mycophenolic acid，MPA）的游离浓度过大，导致骨髓造血功能受到抑制。Vietinghoff等[9]在C57Bl/6小鼠中证实MPA可通过抑制IL-17的产生发挥骨髓抑制作用，进而引起粒细胞生成减少。

除通过骨髓抑制途径引起粒细胞缺乏外，MMF也可能通过免疫介导的抗原抗体反应途径引起粒细胞缺乏。赵庆利等[10]报道了1例71岁的男性患者在服用MMF（2000 ～ 2500）mg·d-1后的第4、5天，中性粒细胞计数迅速从正常值降至（0.17 ～ 0.19）×109·L-1。完善骨髓检查后未发现有明显的骨髓毒性反应。因此，该团队推测患者出现MMF相关粒细胞缺乏可能与免疫介导的抗原抗体反应有关。

2.3 危险因素及应对策略

MMF通过骨髓抑制途径引起粒细胞减少时呈剂量依赖性。因此，凡是可引起MMF的活性代谢产物MPA血药浓度升高的因素，均可能增加患者发生粒细胞缺乏的风险。引起MPA血药浓度升高的因素主要有四类：（1）给药剂量过大。一项针对肾移植患者的大型临床试验发现，日剂量为2 g的MMF在1年期内引起粒细胞减少的发生率为19%，当日剂量增加到3 g时，粒细胞减少的发生率显著升高到38%[11]。因此，在临床应用过程中宜严格控制MMF的给药剂量，避免大剂量使用。（2）排泄受阻。MMF主要经肝脏代谢，通过肾脏排泄。一旦合并有肝肾功能不全时，患者可能因MPA的排泄减少而引发毒性反应。因此，对于合并肝肾功能不全的患者，宜严格根据患者的情况个体化调整给药剂量。（3）药物相互作用。有研究[12]发现144例肝移植患者中，单用MMF时发生粒细胞减少的比例为24%。当MMF与缬更昔洛韦联合使用时，患者发生粒细胞减少的比例显著升高至56%。这可能是由于缬更昔洛韦与MPA共同竞争肾小管分泌小体，导致MPA排泄受阻，进而引起MPA血药浓度显著升高。因此，临床应避免同时联用可能与MMF发生相互作用的药物。若必须联用，宜严格调整MMF的给药剂量，必要时进行血药浓度监测。（4）个体异质性，如基因多态性。Shu等[13]在120例中国自身免疫性疾病患者中研究发现携带有SLCO1B1 521T＞C基因型的患者较未携带该基因型的患者显著降低MPA的代谢率。因此，若有条件可在给药前完善基因筛查，阳性患者宜适当减少给药剂量。此外，MPA具有较高的血清白蛋白结合力，而其引发毒性反应又主要归因于游离状态的MPA[6]。Yoshimura等[14]在SD大鼠中研究发现，注射相同剂量的MPA后，正常大鼠体内MPA的游离指数为2.09%，而在白蛋白生成缺陷的大鼠体内MPA的游离指数高达24.8%。因此对于合并有低白蛋白血症的患者，在使用MMF时宜适当减少给药剂量。

除骨髓抑制外，MMF也可能通过抗原抗体介导的免疫反应引起粒细胞减少[10]。因此，对于易过敏体质或处于高致敏状态的患者在用药时需格外谨慎。此外，某些自身免疫性疾病本身也可引起血液系统损害，导致粒细胞减少，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。当给予MMF治疗时，可能出现毒性叠加。因此，对于此类患者，若采用MMF治疗，宜严格控制给药剂量，并加强对患者血常规的监测，必要时行血药浓度监测。

2.4 本例患者发生粒细胞缺乏的原因

本病例患者在出现粒细胞缺乏后虽未进一步完善骨髓检查，但其粒细胞缺乏起病急，进展快，并且在整个病情进展过程中RBC与PLT等均无异常。同时，MMF的服用剂量也较小。根据药源性粒细胞缺乏的机制及特点[8]，推测患者粒细胞缺乏可能为免疫介导的抗原抗体反应所致。但仍需注意的是，患者的基础疾病为系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、慢性肾功能不全（3期）以及低蛋白血症。一方面，系统性红斑狼疮可能引起血液系统损害，导致粒细胞减少。当同时存在MMF对粒细胞的影响时，可能出现毒性叠加。另一方面，慢性肾功能不全（3期）合并低蛋白血症可能导致患者血循环中MPA的游离浓度增加，进而加重MMF对粒细胞的影响。此外，由于患者未完善基因筛查，暂不能排除基因多态性的影响。

综上，MMF所致重度粒细胞缺乏虽较为罕见，但部分患者起病急，进展快，临床需掌握MMF致粒细胞缺乏的特点以及高危因素，对于存在危险因素的特殊人群宜严密监测并个体化给药，必要时行血药浓度监测以辅助临床用药，确保患者用药安全有效。