卡瑞利珠单抗致短暂性甲状腺毒症1例

黑明伟（曲靖市中医医院药学部，云南 曲靖 655000）

1 临床资料

患者，女性，58岁，体质量60 kg，2021年3月出现无明显诱因的咳嗽，咳痰少、不易咳出，伴口干、口苦，无胸闷、气促等症状，为求明确诊断，患者于2021年4月15日入我院就诊。4月16日胸部CT示：左肺上叶舌段见一大小约2.1 cm×1.3 cm的浅分叶混合性磨玻璃结节，边缘模糊、毛糙，考虑恶性肿瘤概率大，以“肺部结节性质待查”收入院。4月28日患者行VATS左肺上叶癌根治术。术后病理检查结果示左肺上叶浸润性腺癌，以腺泡型及乳头型为主。免疫组化显示癌细胞：CK7（+）、TTF-1（+）、Napsin-A（+）、EGFR（+）、ALK（-）、pgp（+）、TOPOⅡ（+）、GST-π（3+）、P53（20%+）、Ki-67（10%+）。临床诊断为左肺上叶恶性肿瘤（浸润性腺癌，pT2aN0M0，ⅠB期）。5月7日患者出院，择期回院行免疫治疗。患者否认高血压、糖尿病、脑血管疾病、甲状腺疾病史，否认外伤、输血史。无药物过敏史。

2021年6月4日患者入院行第1次免疫治疗。入院查体：T 36.5 ℃，P 95次·min-1，R 21次·min-1，BP 96/67 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），发育正常，营养良好，正常面容，神志清楚，精神可。甲状腺功能各项指标均在正常范围内，予卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，批号：202105057F，规格：200 mg）200 mg，q 2 w，ivgtt行免疫治疗，康莱特注射液（200 mL，qd，ivgtt）辅助抗肿瘤，注射用复方维生素（3）（10 mg，qd，ivgtt）营养支持，法莫替丁注射液（20 mg，qd，ivgtt）抑酸护胃，住院期间无明显的输液反应发生。嘱患者按计划实施后续治疗。6月29日患者回院行第2次免疫治疗，诉近期有心慌、疲劳、失眠症状，同日甲功五项示：FT38.69 pmol·L-1、FT420.69 pmol·L-1、TSH 0.03 μIU·mL-1，提示甲状腺功能亢进。计划予丙硫氧嘧啶片对症治疗。但血常规示：WBC 4.0×109·L-1，NEUT 1.5×109·L-1，为避免丙硫氧嘧啶引起粒细胞缺乏症，予患者维生素B4片（20 mg，tid）、鲨肝醇片（100 mg，tid）对症处理，待WBC、NEUT回升后，于7月14日予患者丙硫氧嘧啶片（100 mg，bid）治疗甲状腺功能亢进。8月23日患者回院治疗，首次发现甲状腺功能减退（FT33.73 pmol·L-1、FT42.67 pmol·L-1、TSH ＞ 47.10 μIU·mL-1），免疫治疗方案不变，予左甲状腺素钠片（50 μg，qd）行激素替代治疗。10月11日患者回院复查，FT3和FT4已恢复至正常范围（FT34.35 pmol·L-1、FT410.22 pmol·L-1），TSH较前明显降低（0.35 μIU·mL-1），嘱患者定期复诊。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应关联性评价标准，对本例患者出现的甲状腺功能异常进行关联性评价：①患者无甲状腺疾病史，未发现肿瘤侵犯甲状腺，应用卡瑞利珠单抗后出现甲状腺功能亢进，后演变为甲状腺功能减退，与用药有时间相关性。②不良反应符合卡瑞利珠单抗已知的不良反应类型。③免疫治疗时并用药物有康莱特注射液、注射用复方维生素（3）、法莫替丁注射液等，但上述药品未有致甲状腺毒性的报道，可排除并用药物的影响。④停药并采取对症治疗后，不良反应有所改善。采用Naranjo评估量表法评分为8分。综上，本例患者短暂性甲状腺毒症“很可能”为卡瑞利珠单抗所致，严重程度分级为2级。

2.2 卡瑞利珠单抗致甲状腺功能减退症的可能机制分析

卡瑞利珠单抗是程序性死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）抑制剂，是一种人源性IgG4单克隆抗体，其可阻断PD-1/PD-L1相互作用而显著增加抗肿瘤免疫应答。免疫细胞激活也可导致免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），此类不良反应可累及内分泌系统，致甲状腺功能亢进或减退、垂体炎、Ⅰ型糖尿病等[1]。甲状腺是最容易受到影响的内分泌腺体，尤其是在PD-1抑制剂治疗过程中[1]。Zhai等[2]在6260项与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有关的irAEs记录中，发现排名前4位的irAEs为：甲状腺功能减退（14.14%）、肾上腺功能不全（11.66%）、垂体炎（10.99%）、甲状腺功能亢进（7.54%）。

PD-1可诱导自身免疫性损害，诱导产生自身抗体，通过与正常甲状腺组织上的受体结合触发免疫反应，诱导潜伏状态的药物特异性T细胞再活化，促进释放炎症因子和趋化因子，同时在正反馈回路中启动更多的自身免疫反应T细胞，使炎症加重，此外抗过氧化物酶TPO-Ab和抗甲状腺球蛋白抗体TG-Ab会加速疾病的进展[3]。在接受PD-1抑制剂治疗患者中，CD56+/CD16+单核细胞在体循环中增多，且人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）DR位点在CD14+/CD16+单核细胞中特异性活化，随着HLA-DR增多，CD14+/CD16+单核细胞识别吞噬脂多糖及炎症因子释放的过程会被“加速”，这可能是引起甲状腺功能障碍的机制之一[4-5]。Chang等[6]说明接受PD-1抑制剂治疗后，会促进滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell，Tfh）的增殖，而Tfh细胞与自身免疫性疾病有关，如重症肌无力、Graves病、桥本甲状腺炎等，并认为Tfh细胞失调后产生过多的抗体应答会促进疾病的发展。

2.3 PD-1致短暂性甲状腺毒症的临床特点和高危因素

有研究[7]将PD-1抑制剂诱导的甲状腺功能障碍分为两类：持续性甲状腺功能亢进；短暂且具有破坏性的甲状腺毒症，并在4 ～ 6周内演变为甲状腺功能减退。Bai等[8]研究报道136例ICIs引起的短暂性甲状腺毒症，发生的中位时间为35.5 d。Lee等[9]研究显示，伊匹木单抗与纳武利尤单抗引起上述症状的中位时间为42 d。纳武利尤单抗诱导的甲状腺毒症致TG-Ab水平增高，可作为预测甲状腺irAEs进展的指标[2]。另外，ICIs引起的任何类型甲状腺功能障碍在女性中更为常见，可能与女性自身免疫性疾病发病率较高有关[2]。较高的BMI更容易出现irAEs，可能与肥胖影响免疫平衡和ICIs的药代动力学有关[10]。综上，女性、高BMI患者可能容易产生甲状腺irAEs，早期TG-Ab水平变化可以预测疾病的发展。虽然PD-1引起的甲状腺功能亢进持续时间很短，一般不需要额外药物治疗，但转变为甲状腺功能减退时，大多需要长期的激素替代治疗[11]。

2.4 药学建议

基于卡瑞利珠单抗致甲状腺毒症的研究现状，建议接受该药治疗的患者每个月进行TSH和FT4评估，为期6个月，当没有甲状腺功能障碍迹象时，可以每3个月监测一次，为期6个月。出现甲状腺功能亢进时可不必用药，除怀疑Graves病或甲状腺风暴时可应用抗甲状腺药物，在甲状腺功能减退时，可予左甲状腺素行替代治疗，并每4 ～ 6周进行一次甲状腺功能监测[12]，当患者出现疲劳、精神状态改变等类似于脑转移或其他基础疾病等导致的非特异性症状，需谨慎鉴别，在排除其他病因后，考虑是否为药物导致的内分泌系统疾病症状[13]。一旦发生甲状腺功能异常，应及时处理，避免发生严重内分泌系统毒性。