双胎妊娠唐氏综合征筛查和产前诊断的研究进展

袁新华

北海市第二人民医院 广西 北海 536000

唐氏综合征（DS）是人类最早发现且最常见的染色体疾病。会造成胎儿生长发育障碍，智力落后，多发畸形等。目前临床对于此病尚无有效治疗方法，因此产前进行筛查具有显著意义。随着二孩政策的开放，辅助生育技术的发展，且随着产妇生育年龄的增长，双胎妊娠的发生率呈现升高趋势，双胎妊娠并发症的发生率高于单胎妊娠，胎儿染色体异常的发生率高于单胎妊娠[1]。因此临床应做好双胎妊娠DS筛查及产前诊断工作，降低人口出生缺陷。现对双胎妊娠DS筛查以及产前诊断做如下综述。

1、DS病因以及流行病学

唐氏综合征又被称之为21-三体综合征，先天愚型或Down综合征。细胞遗传学特征是21号染色体呈三体征。相关研究中指出，活产的新生儿唐氏综合征发生率为1：600-1:1000，占据小儿染色体疾病的70%-80%左右，具有发病率高的特点[2]。病因与母亲妊娠年龄、遗传因素、化学药物/毒物、放射线及病毒感染等有关。患病率与母亲分娩年龄密切相关，随母亲年龄增高而增加。

2、双胎妊娠DS检查必要性

中国是出生缺陷高发国之一，其发生率约占5.6%，双胎出生缺陷的发生率为6.3%，远高于单胎。双胎妊娠具有较高的死亡率、患病率、流产率以及胎儿畸形率，染色体异常的风险发生率均明显升高[3]。DS的发生具有偶然性、随机性，每个孕妇都有生DS患儿的可能，一旦发生，患儿常有特殊面容，全面发育落后，严重智力障碍，常伴其他畸形或异常：近50%患儿伴有先天性心脏病；部分有胃肠道畸形；免疫功能低下，易患各种感染；且患白血病的概率较正常人群高20倍左右，对家庭以及社会造成沉重负担。为有效降低唐氏儿的出生率，妊娠妇女均应接受产前筛查，双胎妊娠孕妇也不例外。为降低双胎出生缺陷率，采用有效、安全的双胎妊娠产前筛查以及产前诊断技术尤为重要。

3、双胎妊娠DS产前筛查

3.1 孕妇年龄筛查

双卵双胎发生率与母亲年龄呈正相关；单卵双胎发生率相对恒定在35/10000，与种族、地域、母亲年龄无相关。物理、化学、生物、社会因素都可能引发染色体异常，母亲生产时的年龄则是重要影响因素之一。许丽俐[4]学者研究中以产前检查孕中期女性为研究对象，1000例孕妇中＞35岁孕妇占据10%（100例），经研究结果发现，年龄＞35岁孕妇在生殖细胞进行减数分裂时，极易形成染色体不分离的现象，增加胎儿DS的发生率。孕妇年龄越高，胎儿DS发生几率就越高。单卵双胎孕妇，其DS发生风险与同龄单胎孕妇具有一致性，而双卵双胎孕妇，其DS发生率相当于同龄单胎孕妇2倍。所以，年龄≧35岁的双胎妊娠孕妇推荐产前诊断，32岁以上双绒毛膜双胎孕妇建议产前诊断。

3.2 孕期超声筛查

3.2.1 早孕期超声筛查

相关研究中指出，胎儿颈项透明层（NT）厚度可以有效反映胎儿畸形发生风险，在孕早期对孕妇进行超声筛查具有显著意义[5]。早孕期遗传学筛查内容包括NT、鼻骨、三尖瓣及静脉导管频谱，早孕期结构筛查亦同单胎，尽可能地发现严重的胎儿畸形，例如无脑儿、单心室以及胎儿严重水肿等。NT筛查时间应为孕11-13＋6周（顶臀长45-84mm），测量胎儿颈背部皮下积液的厚度。NT≧3.0mm或≧CRL对应99th百分位的NT值，是胎儿染色体异常和结构畸形（最常见：先心病）的独立相关因素。64-70%的21-三体综合征监测到NT增厚。不良结局的风险与NT厚度成正比。对于双卵双胎者，可依据每个胎儿的NT评定风险值；对于单卵双胎者，可依据2个胎儿的NT平均值计算风险值。单绒双胎结构异常发生率高于单胎，可表现出双胎头臀径的差异增大及NT增厚[6]。在NT筛查过程中，单绒毛膜性双胎选择性生长受限以及双胎输血综合征等因素可导致超声检查具有较高的假阳性检出率。NT无遮盖效应，但在筛查过程中受胎位、超声设备及操作者技术影响，因此，医务人员应熟练掌握检查技能，提高检查准确性。

3.2.2 产前超声畸形筛查

产前超声畸形筛查如发现以下严重畸形，如十二指肠闭锁或者狭窄（双泡征），房室间隔缺损，Fallot等应考虑与DS相关。与DS相关的微小畸形有：中小型室间隔缺损、轻度泌尿道扩张、锁骨下动脉迷走（ARSA）DS风险增加24倍、房间隔缺损、单纯性轴前多指/趾、单脐动脉、轻度动脉狭窄、第五指的缺失/发育不全、小指中段指骨发育不良、单纯耳畸形、鼻骨缺失或者发育不良等。以下B超软指标异常也可能与DS相关，如鼻骨短小、颈项皱褶增厚≧6mm、肠管回声增强、轻度脑室扩张、脉络丛囊肿、草鞋脚、前额短小、轻度长骨短小、轻度肾盂扩张（≧4mm）、骨盆角度增大、心室内强光点、心包积液等。发现以上产前超声畸形筛查异常，要注意单发还是多发，结合孕妇年龄，血清学筛查结果等综合评估，进行遗传学咨询，必要时行产前诊断明确。

3.3 孕中期血清学筛查

血清学检查是通过对产妇血清中胎儿蛋白，绒毛促性激素以及游离雌三醇浓度进行检测，筛查DS疾病，曾受到广泛应用。血清学筛查结果不是诊断，只是单纯的风险评估。此筛查方法在实际应用过程中，存在较高的假阳性，双胎妊娠胎儿DS数据缺乏，血清学标志物参考值借助数学建模，血清学的遮盖效应，检出率低，无法满足临床筛查需求。此外，部分孕妇是在辅助生育技术下获得双胎妊娠，激素的使用，会对血清标志物水平造成影响，影响数据分析的准确性，所以不建议双胎妊娠进行单独的血清学筛查。

3.4 血清学指标联合超声筛查

郝月兰[7]等学者研究中指出血清学指标检测以及超声软化指标检测存在较高的特异性以及阴性预测值，但其敏感度以及阳性预测值较低，当两种检测方法分别联合颈项透明层厚度检测发现，可有效提高DS疾病筛查的敏感性以及阳性预测值。夏成静[8]学者研究中通过对422例双胎孕妇展开研究，分别实施早期NT检查，血清学检查，经研究发现，采用单一的NT检测漏诊率高达40.00%，单纯采用血清学检查，漏诊率为48.00%，研究指出需两者联合检测，提高灵敏度，降低漏诊率。陈志美[9]等学者研究中以羊膜穿刺/脐静脉穿刺细胞染色体结果为“金标准”，对2590例孕妇进行产前筛查，经研究发现NT筛查联合血清标志物检测能够有效增强DS筛查的准确性，有一定的临床应用价值。

3.5 孕期无创产前基因检测

谢晓媛[10]等学者研究通过对双胎产妇进行血清标志物检测，同时对外周血中游离DNA片段进行分析，进行DS筛查产妇382例，高风险为31例，阳性率为7.91%，假阳性率为7.14%，检出率为75%，特异度为93.27%，无创产前基因检测442例，阳性率1.13%，假阳性率0.23%，检出率为100%，可见无创产前基因检测效果显著。最新的mate分析显示双胎NIPT对T21、T18、T13的监测性能与单胎相似。根据文献报道双胎NIPT对21-三体综合征的检出率目前可达到93.7%以上,假阳性率为0.23%。2020年ACOG认为NIPT可用于双胎妊娠,NIPT对21-三体的筛查效能很好，但报道的数据有限，尚难提供准确的检出率数据。2021年更新的《双胎妊娠产前筛查与诊断技术规范》指出：在有经验的产前诊断机构，双胎21-三体综合征的筛查可选择NIPT的方式。与单胎相比，双胎妊娠cfDNA检测失败率升高,孕妇高龄、肥胖、孕周过小、双绒毛膜双胎及辅助生殖技术受孕均可导致cfDNA检测失败。双胎之一消失，限制性胎盘嵌合体、母体嵌合、母体恶性肿瘤、单亲二倍体等可导致cfDNA检测假阳性。cfDNA检测流程：单绒毛膜双胎取样时间为14～18周，双绒毛膜双胎取样的时间为16～22周。

国外研究数据表明，双胎NIPT检测失败率较单胎高3.3倍。初次采血检测失败率单胎为3.4%，单绒毛膜双胎为4.9%，双绒毛膜双胎为11.3%。cfDNA浓度过低是检测失败的常见原因。单卵双胎可参照单胎的检测浓度要求，即≧4%；双卵双胎最理想是每个胎儿的cfDNA浓度都满足最低要求，但仍有10%的双胎两个胎儿cfDNA浓度可相差1.5倍，双胎总的胎儿DNA片段值比单胎高1.4～1.6倍，平均每个胎儿的浓度低于单胎的。所以，双胎NIPT准确性低于单胎。对于双胎之一消失或者早期胚胎停育（孕8周之前）或者早期减胎（孕8周之前），在孕12周可进行NIPT筛查；如果在孕8周以后发生的胚胎停止发育或者减胎，建议至少间隔8周，在详细的遗传咨询后可行NIPT[11]。NIPT损伤小，准确性高，相对于传统血清学指标检测，可降低漏诊率，同时可避免侵入性产前诊断风险，符合医学发展趋势。

4、双胎妊娠DS产前诊断

染色体核型分析目前仍为产前诊断的金标准,样本包括绒毛组织、羊水或脐血等。双胎妊娠产前诊断的适应症：（1）在充分告知孕妇相关风险后，年龄≧35岁的双胎妊娠孕妇推荐产前诊断。32岁以上双绒毛膜双胎孕妇建议进行产前诊断。（2）产前筛查结果提示高风险的孕妇。（3）产前影像学检查提示双胎或双胎之一胎儿结构异常的孕妇。（4）多胎妊娠出现一胎丢失，推荐进行产前诊断。（5）孕妇妊娠早期接触过可能导致胎儿先天缺陷物质者。（6）曾经分娩过严重先天性缺陷新生儿者或有遗传病家族史者。（7）夫妇一方为染色体异常携带者。（8）医生认为有必要进行产前诊断的其他情况。双胎妊娠建议转诊至具有胎儿宫内干预能力的母胎医学中心或胎儿医学中心进行。双绒毛膜双胎应对两个胎儿进行取样，单绒毛膜双胎可对其中任一胎儿进行取样。但相关研究表明单绒毛膜双胎中两个胎儿核型可能存在差异性。所以，以下情况建议对两胎儿分别进行介入性产前诊断：（1）辅助生殖技术受孕。（2）一个胎儿存在超声异常或产前筛查提示高风险。（3）两个胎儿生长发育不一致。（4）孕14周前未能确定绒毛膜性[12]。

5、小结

中国是出生缺陷高发国,双胎妊娠出生缺陷率远高于单胎,双胎唐氏筛查及产前诊断是很有必要的。但其筛查及产前诊断较为复杂，准确性较差，同时咨询难度较大，医务人员需要对符合适应症的孕妇以及家属进行筛查以及诊断相关知识宣教，告知其目的、方法以及意义，并告知当前拥有的筛查手段的准确率、局限性以及风险因素等，在其知晓相关事项后，遵循自愿原则，签署知情同意书后，方可实施筛查或诊断工作。产前筛查推荐早孕期血清学筛查联合超声检查(NT厚度、鼻骨及静脉导管）或孕妇外周血cfDNA的NIPT。年龄≧35岁的双胎妊娠孕妇推荐产前诊断，32岁以上双绒毛膜双胎孕妇建议进行产前诊断，产前诊断应在经验丰富的诊疗中心进行。