肿瘤标记物异常增高的自发性食管壁内血肿1例及文献回顾

秦 丽,谭琳琳,张广鑫,佟 倜,金成彦*

(吉林大学第二医院 1.胸外科;2.心内科,吉林 长春130041)

1 临床资料

患者男性，29岁，无明显诱因出现前胸部持续性顿痛于当地医院就诊，行胸部CT及胃镜检查考虑食管肿瘤，为求进一步检查来吉林大学第二医院就诊。患者自述疼痛2天前曾有饮酒后剧烈呕吐，无黑便、呕血，平日体健，无口服阿司匹林、华法林等药物，无高血压，无遗传性疾病。入院查体：胸部无明显压痛，无腹部压痛、反跳痛，双肺呼吸音清晰，未闻及啰音，心音无异常。当地医院胃镜提示食管下段距门齿约35 cm见一处广基巨大隆起物，表面尚光滑，下段粘膜近齿状线处见散在小片状糜烂，余粘膜光滑，扩张好，血管清晰，未见静脉曲张及新生物。入院后行超声内镜提示距门齿约25 cm始见粘膜隆起改变，至距门齿约30-35 cm管腔狭窄改变，镜身勉强通过，表面粘膜光滑，色同周边。超声所见：自距门齿约25 cm始见食管壁固有肌层低回声增厚改变，回声欠均匀，未探及明显血流信号，边界欠清，局部厚度约22.1 mm。

入院后查胸部增强CT提示食管中下段管壁内见团块状软组织密度影，大小约为34 mm×60 mm，密度欠均匀，CT值约为30-67HU，其内可见分隔，增强扫描病灶分隔及边缘强化；食管走行区可见管状影，左侧胸腔见少量液体密度影。

实验室检查见肿瘤标记物CA199大于1000 U/ml，CA125异常增高大于1200 U/ml，超过可检验最高值，异常凝血酶原60.320，超过高限2倍，神经元特异性烯醇化酶27 ng/ml，超过高限1.5倍，CEA正常范围内。凝血常规示部分凝血活酶时间44.1 s，D-二聚体5.91 μg/ml，纤维蛋白(原)降解产物15.0 μg/ml，均超过正常值。

结合上述检查结果，食管病变考虑为食管壁内血肿可能性大，但多项肿瘤标记物异常增高，不能除外肿瘤性病变，且胸部CT缩减食管壁薄，出现破裂可能性大，因此决定行胸腔镜手术探查。术中发现病变位于中下段食管，下至膈肌上方3 cm，上方探查不清，局部隆起明显，质硬、色暗，局部与降支动脉界限不清，切开中下段食管隆起明显处肌层，有大量暗黑色血凝块及暗红色粘稠血液涌出，吸引彻底后食管肌层形成较大囊腔，取部分食管壁送术中病理，未见恶性改变，术后病理回报为食管送检纤维结缔组织，局部呈囊壁样，表面被覆少量假复层纤毛柱状上皮，间质纤维组织增生，内见较多急、慢性炎细胞浸润，血管增生、充血，并见有纤维素样渗出及坏死。术中胃镜检查未见粘膜缺血、破损，确认无食管瘘，将食管壁间断缝合。

术后禁食1周，行抗感染、抑酸等治疗，患者术后7天消化道造影无异常后开始进食。于术后1周复查肿瘤标记物复查可见下降明显，术后半年恢复至正常。术后1个月复查胸部CT提示下段食管管壁略增厚，术后半年复查胸部CT提示食管无明显异常。

2 讨论

食管壁内血肿(intramural esophageal hematoma，IEH)是食管粘膜下层的出血，在临床上是一种少见急重症疾病，主要病理改变为直接损伤或食管内压力过高，引起粘膜及粘膜下层血管破裂，随着出血积累形成血肿，最终导致壁内夹层出现[1]，包括局部的食管黏膜撕裂和全层破裂(如贲门黏膜撕裂综合征和Boerhave综合征)[2]。其临床表现主要为胸骨后疼痛、后背痛、腹痛、吞咽困难、吞咽痛、恶心、呕吐等，以疼痛及呕吐多见，多以急症就诊，如出现血肿破裂可引起及呕血、黑便，也可能出现血肿压迫气管引起呼吸困难或压迫左心房致影响血流出现呼吸困难的报道[3]。

食管壁内血肿出现原因多为，①食管的直接损伤：食管异物、胸部损伤；②食管内压力骤升：剧烈呕吐、咳嗽；③内镜检查、活检、内镜EMR治疗、经食管超声心动图检查、胃管置入术、内镜下介入治疗、气管插管误插入食管等；④凝血功能异常：凝血机制异常性疾病或应用抗凝、抗血小板聚集治疗药物等；⑤相关疾病：食管良、恶性肿瘤、食管裂孔疝、贲门失弛缓症、主动脉食管瘘、气管食管瘘、严重的高血压病等；⑥特殊治疗：心肌梗死溶栓后、心房纤颤射频消融术后、血液透析、干细胞移植等；⑦食管内动静脉发育异常，某些遗传性肌病[4]。该病由1957年Williams报道1例自发性食管血肿[5]，1968年Marks和Keet也有报道1例，随着胃镜及CT检查等措施的普及，文献报道增多，该病的认识度增加，可以早期诊断、早期治疗。血肿部位可位于食管的任何部位，主要好发于食管下段，且为多灶性[6]。血肿多发生于食管黏膜下层，主要原因为该层由疏松结缔组织形成，有丰富的血管及淋巴管，其发生机理不明，多数学者认为是食管粘膜层与固有肌层撕裂、分离，出现其间的血管撕裂形成壁内血肿，在食管蠕动及重力等影响下蔓延扩大，严重时出现全食管壁内血肿。

鉴别诊断时，出现持续性胸骨后疼痛时需与夹层动脉瘤、心肌梗塞、肺动脉栓塞相鉴别，进行性吞咽困难需与食管癌相鉴别。胸部CT、增强CT、核磁、消化道造影等放射线检查及胃镜、超声胃镜等内镜检查均可对食管壁内血肿做出诊断。本例患者完善胃镜、胸部增强CT、心电图等检查排除上述原因。

诊断IEH时可借助胃镜、消化道造影、胸部CT等检查，上述检查方式方便、非创伤性，可以很好的辅助做出正确的诊断。①消化道造影的特征性表现为食管内壁局限性半圆形软组织密度的充盈缺损、边缘光滑，如果造影剂进入血肿内呈液-造影剂平面[7]；②胸部 CT 检查具有速度快、成像迅速、无创伤性等特点，直观显示食管管壁的血肿，表现为同心圆或偏心性的食管壁增厚，对血肿与周围其他器官、组织的关系也能有很好的显示，增强CT可以更好的显示器官间界限及血供情况[8]。还可根据血肿的密度评估血肿形成的时间，密度越低提示血肿形成的时间越长[9]；③胃镜检查特征性表现为：食管管腔内可见与食管纵轴平行的条形、蓝紫色的囊状黏膜下隆起，表面不光滑，甚有严重者可阻塞食管腔致食管管腔狭窄。在IEH早期及急性期，胃镜检查及活检可引起血肿加重或血肿出血，如诊断考虑壁内血肿时，尽量不取活检[10]；④超声内镜检查有助于区分实体瘤、囊肿或血管壁内血肿，并可探知血肿深度、范围，对食管血肿的诊断是一种有益的补充诊断，主要镜下表现为混合回声伴低回声的瘤样病变，表面略不规则。

该病例行胃镜检查见食管粘膜光滑，未见蓝紫色改变，食管管腔变窄，超声下食管固有肌层不均匀增厚，并可见回声不均匀瘤样改变。胸部CT下呈团块状软组织影，范围大，密度不均匀。结合病史，诊断食管壁内血肿可能性大。但异常增高的多项肿瘤标记物结果，提示不能完全排除恶性肿瘤的可能，如恶性度极高的肿瘤。

食管血肿一般不累及肌层[11]，且食管粘膜修复迅速，治疗上以内科治疗为主[12]，方法包括禁食、抑酸、抗感染、止血、停用抗凝药物、镇痛、静脉或肠内营养管鼻饲等，有活动性出血时可以应用内镜下钛夹封闭出血点，经2-4周内科治疗后，80%患者可治愈[13]，但患者合并有基础疾病时，死亡率可达到7%-9%[14]。出现严重并发症如食管血肿压迫气道致呼吸困难、消化道出血致大量呕血、血肿破溃出现大量血胸、血肿出现后纵隔脓肿时，或经内科治疗效果不佳、症状加重时，可以行手术治疗。当出现食管穿孔后患者死亡率可达到10%-20%。因此在同时怀疑存在食管癌需行内镜下活检时需避免出现穿孔，加重出血[15]。有报道 EIH 并发食管壁间感染后行部分食管切除、消化道重建术及血肿破裂致大出血行介入治疗止血的报道[16-17]，更严重的病例包括EIH 继发感染[18]、穿透性主动脉溃疡继发 EIH 死亡病例的报道[19]。

肿瘤标记物CA125是用卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠并与骨髓瘤细胞杂交得到的单克隆抗体，在卵巢癌诊断具有特征性意义，且在乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌也有高表达。同时在盆腔良性肿瘤及妊娠早期也有表达升高。神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，存在于神经组织和神经内分泌组织中。NSE在脑组织细胞的活性最高，外周神经和神经分泌组织的活性水平居中，最低值见于非神经组织、血清和脊髓液。它被发现在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中，特别是小细胞肺癌(SCLC)中有过量的NSE表达，导致血清中NSE明显升高。因NSE是一种神经细胞分泌的蛋白质酶，通常存储在神经细胞中，当发生神经细胞损伤时，便会释放到血液中。有报道CA125及NSE在结核性胸膜炎时增高明显，但未见本病例中所示超过测量值[20]。CA199是一种由消化道肿瘤分泌的糖类抗原，其表达量在肿瘤组织中含量较高，当食管肿瘤细胞数增多时，分泌的糖类抗原也会相对增高。同时有报道CA19-9和机体的炎症反应有关，血清中其数值升高可能发生在各种良性疾病中，如胆囊结石病、慢性胰腺炎、肝炎、肝硬化、肾功能衰竭、十二指肠溃疡、胃息肉、结肠息肉和肾囊肿[21]。CA199与食管癌、胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤其血清水平升高，但缺乏特异性证据来诊断食管癌。有报道，将血清SCC、CEA、CA199、CA125和CA50等标记物全部阳性时，食管癌的诊断特异性可达到100%[22-23]。

有1例病例报道中提到急性胆管炎时CA199异常升高的机制可能为胆道阻塞后凝结的CA199从胆汁渗漏到血液循环中，或暴露于胆道压力升高的受刺激胆管细胞产生的CA199可能增强，且炎症过程诱导胆管上皮和胆囊粘膜CA199生成增强[21]。

同时看到本病例中食管壁内血肿致部分食管壁张力增高明显，影响局部食管壁张力过大，促使炎性细胞因子分泌是否可能引起CA125、CA199，肿瘤标记物增高原因不明，未见文献报道及研究阐述原因，需要进一步行动物实验或与类似病例对比找到共同处，寻找原因。而NSE增高可能和食管部分神经受压致缺血后损伤所致。在解除食管血肿后，肿瘤标记物迅速降低，术后半年时已恢复至正常，表明食管壁内血肿引起肿瘤标记物异常增高，但机制不明。