延胡索研究进展

张君，崔建波,杨青山，胡莉，李嘉欣，祁俊生

（1.重庆三峡学院；2.三峡库区道地中药材绿色种植与深加工重庆市工程实验室，重庆 404100）

据《本草纲目》记载“能使气滞于血，能活血利气，故专治一体下身诸痛，用之妙也。”可见延胡索（Corydalis yanhusuo W.T.Wang）的镇痛作用得到了历代医家的认可。将延胡索块茎提取进行分离提纯，发现其在治疗冠心病、抑制肿瘤发展、戒毒等方面也具有功效。本文将系统地归纳延胡索的化学成分和药理作用机制，以期为今后进一步研究延胡索提供理论依据。

一、化学成分

生物碱和非生物碱为延胡索的主要化学成分。延胡索块茎中，叔胺类和季胺类生物碱含量分别约为0.65%、0.3%[1]。《中药辞典》记载，延胡索生物碱含20余种[2]，按结构可将其分为原小檗碱、原阿片、阿吗啡等，以原小檗碱最多[3]。迄今为止，已从延胡索中分离鉴定出110多种化学成分，其中延胡索中的主要有效成分（标志性成分）为延胡索乙素[4]。

（一）生物碱类化合物

延胡索生物碱根据连接基团的不同，现已分离鉴定的生物碱达40余种，分为原小檗碱类生物碱、阿朴菲类生物碱、异喹啉类生物碱、苄基异喹啉、二苄基异喹啉等，其中阿朴啡类和原小檗碱类生物碱为主要成分[5]。

1.阿朴菲类生物碱

阿朴菲类生物碱的骨架主要是海罂粟碱，其化学结构因9个C结构连接着不同的基团而存在差异。研究表明，已鉴定和分离出20多种此类生物碱，包括D—海罂粟碱、d—去甲海罂粟碱、D—N—甲基樟苍碱、D—异波尔定[6-8]等。

2.原小檗碱类生物碱

这类生物碱大多以小檗碱骨架为基础，由于其6个不同的部分与各自的基团相连，化学结构也不同。研究表明，这些生物碱已鉴定分离出30多种，包括双去氢紫堇碱、延胡索甲素、延胡索乙素、小柴碱等[8-11]。

3.异喹啉类生物碱

在现代药理研究过程中，一系列新型异喹啉生物碱类化合物不断被挖掘，现已被分离的分别为：（±）-bicoryanhunine A、（±）-bicoryanhunine B、双苄基异喹啉类生物碱、紫堇碱、黄连碱、巴马汀、四氢黄连碱、四氢巴马汀等[11-15]。

4.其他生物碱

延胡索还含延胡索菲碱A、紫堇酚碱、千金藤碱、利昂－替卡碱、还原黄连亚生物碱等10余种生物碱[16-17]。

（二）非生物碱类

延胡还含有多种非生物碱成分大部分是非生物碱成分，含人体所必需的营养素，还有肽类、类固醇和少量微量元素，可使人体环境维持一个稳定环境。已有研究表明非生物碱成分具有抗炎、抗氧化、强心、增强代谢和免疫功能，可增加冠脉血流量[18]。

二、延胡索的临床运用

（一）对神经系统的作用

1.镇痛作用

延胡索总生物碱中的延胡索乙素可通过阻断脊髓上的D2受体达到镇痛作用，在所有生物碱中镇痛作用最强，为非麻醉性类镇痛药物，其麻醉效果和吗啡相当，但不会产生成瘾性，临床上广泛用于治疗慢性隐痛和持续性疼痛且疗效良好[19-20]。在光热刺激测定痛阈实验中，家兔20mg/kg的延胡索乙素右消旋体B和同剂量的左旋体均有明显的止痛作用，而20～30mg/kg的右旋体一般无止痛作用或作用极弱，表明左旋体的镇痛效果最好，右旋体次之[21]。通过延胡索乙素对坐骨神经慢性损伤的小鼠处理，张湘杰等发现乙素、丙素、甲素的镇痛作用依次递减[22]。张旭等通过建立小鼠高尿酸血症模型注射延胡索提取物，证实延胡索提取物可抑制中性粒细胞数量，降低氧化应激水平，从而达到降低通风发作的概率[23]。杜兰芳等发现延胡索乙素可抑制慢性压迫背根神经元A类纤维的自发电，抑制周围神经系统疼痛的传导[24]。在此之后，姜海波等报道了延胡索乙素可通过调节脊髓背根经节Cavl.2亚基，缓解由坐骨神经慢性压迫性损伤所引起的神经病理性疼痛[25]。此外，有实验表明，延胡索不同炮制品均有镇痛抗炎作用，但各炮制饮片的作用有一定差距，其中醋和酒的作用更强[26]。

2.镇静、催眠和安定作用

延胡索的有效成分延胡索甲素、延胡索乙素、延胡索丙素均有镇静催眠作用，张湘杰等发现经大鼠皮下注射后延胡索乙素、延胡索丙素、延胡索甲素的镇静功效逐渐减弱[27]。大剂量延胡索乙素能增强巴比妥酸盐可使动物入睡，催眠效果明显。研究发现延胡索可通过神经递质，参与调控KCC2、NKCC1基因表达，影响神经递质水平，从而使小鼠睡眠潜伏期缩短且睡眠时间延长[28]。

正常剂量延胡索乙素可引起脑干网状结构某些下行性功能障碍，抑制机体受外界刺激时的条件反射，但不能消除其翻正反射，无麻醉作用。延胡索能延长环己巴比妥钠的镇静时间，拮抗苯丙胺对中枢系统的作用，且抑制作用随延胡索生物碱剂量的增加而逐渐加强，并能减轻其对机体的毒副作用[17]。

（二）对心血管系统的作用

研究表明，延胡索总生物碱抑制实验大鼠心肌缺血再灌注诱发的心律失常，降低心肌细胞膜上钙通道的通透性，阻止细胞外钙离子流入，保证细胞内钙离子的量，对心肌缺血有较好的保护作用，常作为治疗心血管疾病的药材[29]。后发现其提取物脱氢巴马汀A能扩张实验动物冠脉血管，增加冠脉血流量，也是治疗冠心病的主要有效成分。孟红旭通过急性分离法发现延胡索乙素可抑制大鼠心室肌细胞通道，而具有抗心律失常作用[30]。罗麟梅等以家兔为动物模型，对其静脉注射延胡索乙素，观察发现延胡索乙素通过增加舒张期时间从而降低心率[31]，并可以通过降低去甲肾上腺素和儿茶酚胺含量来减缓心率和降低血压[29]。

Cui通过靶向代谢组学和药理学检测相关指标进行验证，结果表明延胡索依次对瓜氨酸对精氨酸通量、精氨酸生物合成、内皮VEGFR2表达的影响，促进血管生成[32]。马伯艳等实验表明，延胡索乙素提高老年大鼠红细胞Na+-K+-ATP酶和SOD活性，降低红细胞膜胆固醇浓度，减少MDA，增强老年大鼠血液流变性[33]。延胡索乙素通过抑制NF-κB信号通路的激活来抑制TNF-Аd表达，从而减少炎性细胞因子的产生改善凝血功能[34]。此外，在其他实验中发现，延胡索乙素可通过阻断Ryr或IP3受体抑制细胞内Ca2+释放诱导的血管收缩，证明其可能是治疗高血压等血管功能障碍疾病的潜在有效药物[27，35，45-46]。

（三）对消化系统的作用

临床上，常用延胡索中含有的脱氢巴马汀、少量延胡索乙素和原托吡酯提取物与其他中药一起治疗胃病和十二指肠溃疡，疗效甚好，有学者发现延胡索乙素能抑制组胺刺激的大鼠胃酸分泌，抑制原理是非竞争性抑制作用[36]。另有研究发现，延胡索提取物对大鼠幽门结扎所致胃溃疡和组胺性溃疡的治疗有一定的保护功能[37]，在加入欧前胡素后，延胡索乙素的生物利用度得到提高，并能协同治疗大鼠胃溃疡[38]。最近的研究表明，醋制延胡索中相关成分可发挥M胆碱受体拮抗剂和阻断Ach的作用，显著地放松乙酰胆碱（Ach）引起的肠痉挛，进而达到舒缓、改善肠道自发活动作用，同时，延胡索还能保护服用阿司匹林后胃溃疡的发生[37]。

（四）抗菌作用

据文献报道，延胡索提取物异喹啉类生物碱具有潜在的抗菌活性[39]。小檗碱是延胡索中最重要的活性成分之一，李最琼等在实验中发现，小檗碱可促进抗炎因子的分泌，调控TLR2信号通路的激活，从而发挥抗菌消炎的作用。它还可引起细菌细胞内钙离子流失，起抗疟疾、降血脂、降血糖作用[40]。

（五）抗肿瘤作用

20世纪以来有研究表明延胡索总生物碱是抗肿瘤作用的主要活性位点，在体外能强烈抑制肿瘤细胞的增殖，其机制可能与诱导HepG2细胞凋亡、改变细胞周期时相分布和改变细胞mRNA表达谱有关[41]。张国铎发现延胡索总生物碱对实体瘤细胞株有抑制作用，且呈剂量依赖性；其中总生物碱是通过阻滞细胞发育于S期，改变miRNA的表达，从而抑制肝癌细胞的生长[42]。Tian等发现延胡索碱可通过增加活性氧(ROS）含量，激活ROS依赖的内质网应激，诱导癌细胞氧化损伤，从而抑制诱导结直肠癌细胞的凋亡，抑制它的生长[43]。Hu等通过实验发现，脱氢延胡索碱可通过灭活MAPK信号转导抑制黑色素瘤细胞的生长、侵袭，在临床中可尝试将其用于治疗黑色素瘤。

（六）戒毒作用

杨晓辉等在中医药戒毒研究过程中，发现延胡索具有毒品戒断作用，可以改善各种药物引起的成瘾性。江维宁发现延胡索乙素和延胡索A可以调节吗啡诱导大鼠成瘾后的身心，并且不存在精神依赖性。通过其他研究发现，延胡索乙素对抗吗啡的作用机制可能是通过阻断吗啡诱导的多巴胺D2受体下调和谷氨酸受体上调，阻滞多巴胺和谷氨酸的传递，使从而对抗吗啡类药物的精神依赖。

（七）其他药理作用

延胡索乙素在内分泌系统中，可促进垂体促肾上腺皮质激素的分泌，降低外周组织儿茶酚胺含量，还具有D2受体拮抗作用，可显著提高血清催乳素含量[1]。此外，Li等指出，延胡索中的脱氢延胡索具有抗血小板聚凝、促进神经增殖的作用。

三、毒副作用

一般情况下，服用延胡索无明显不良反应。王胜春等以小鼠为动物模型，采用急性毒性法，观察小鼠服用延胡索后的反应：当剂量为40g/kg时，小鼠的心率、呼吸、运动量均降低；当剂量为人体70倍时，观察发现脾红髓区有红细胞渗出并引起充血，且肾小球有血管出血现象。焦月华等在对小鼠进行延胡索醋酸生物碱急性毒性试验中，发现小鼠8分钟后肌肉、痉挛、呼吸急促开始死亡，多数在0.1～3小时内死亡，少数存活，病理检查显示小鼠肾小动脉有出血。

四、结束语

延胡索在我国药用历史悠久，近年来，延胡索提取物的药用机理研究虽不断深入，但研究成分单一，主要集中于延胡索乙素、小檗碱、黄连碱等，致使延胡索综合药用性能研究不广泛。在今后延胡索的研究工作中，应进一步关注其生物总碱和非生物碱部分的作用机理及炮制前后主要活性成分的变化，充分利用延胡索的各种药理活性，以使其发挥更大的临床价值。