长岛型掌跖角化症的研究进展

2022-11-26王昕怡

中国麻风皮肤病杂志 2022年9期

王昕怡李明

上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科，上海，200092

长岛型掌跖角化病(Nagashima-type palmoplantar keratosis，NPPK)是东亚地区最常见的掌跖角化病(palmoplantar keratosis，PPK)，是一种常染色体隐性遗传非表皮松解性掌跖角化病。Nagashima等[1]在 1977 年首次描述了这种疾病，将其归纳为掌跖角化病的一种亚型。NPPK显示出与梅勒达病(Mal de Meleda，MDM)相似的发病部位，但其疾病表型要轻得多。 2008年， Kabashima等[2]向国际社会介绍了NPPK ，详细描述了疾病表型，他们提出 NPPK 是一个独特的临床疾病，因为在NPPK患者中未发现MDM致病基因 SLURP1 的存在突变。2013年，Kubo等[3]学者通过全外显子组测序，最终在13例无相关性的日本NPPK患者中确定了存在于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族Serpins成员丝氨酸蛋白酶抑制剂 B7 (SERPINB7)中的致病基因突变，并进一步将NPPK确定为一种新的疾病。

1 流行病学

目前绝大多数的NPPK病例都由日本及中国医生报道，其余如韩国[4]等也有部分病例报道。据估计，NPPK的患病率在日本人群中约为1.2/10,000，在中国人群中约为3.1/10,000，在非亚洲人群中约为0.5/100,000,000[3]。临床观察显示男性和女性之间发病没有差异，疾病严重程度没有季节性变化[1]。NPPK是东亚人群最常见PPK类型，非亚洲人群中仍以其他类型PPK为主。然而值得关注的是 2020 年，芬兰的Katariina等[5]报道了3例NPPK非亚洲患者，为非亚洲人群的NPPK诊断提供了新的思路。

2 遗传背景

2013年，日本学者Kubo等研究发现了在NPPK患者中SERPINB7基因的最后一个外显子存在c.796C>T无义突变，并且指出c.796C>T和c.218_219 del2ins12是日本人群中NPPK的主要突变种类[3]。这一结论之后被中国和日本等地报告的基因诊断病例所证实，即无义突变c.796C>T是NPPK致病基因亚洲人群的始祖突变。值得注意的是，2020年，芬兰学者的Katariina等[5]报道了3例非亚洲NPPK患者，全外显子组测序显示在外显子8上的纯合突变 c.1136G>A编码了SERPINB7的倒数第二个氨基酸，而这在亚洲患者中并未被发现，提示该突变为非亚洲人群中的一个始祖突变。

迄今为止，已经有100余例通过基因诊断的NPPK病例被报道，这些病例与15种不同的致病性SERPINB7纯合或复合杂合突变相关[1]，其中包括最流行的始祖突变(c.796C>T)和其他可能热点突变，包括c.122_127delTGGTCC、c.218_219delAGinsTAAACTTTACCT (c.218_219del2ins12)、c.271delC、c.336+2T>G、c.382C>T、c.455-1G>A、c.455G> T、c.522-523insT、c.522dupT、c.635delG、c.650_653delCTGT、c.830C>T、c.1136G>A和c.5252T[1,3-15]，以及数据库中欧裔美国人和非芬兰欧洲人可能的致病突变c.309delT[1,16]。

3 发病机制

SERPINB7位于染色体18q21.3上，由八个外显子组成，有三个不同的转录本。起始密码子位于2号外显子，终止密码子位于8号外显子，其转录物编码380个氨基酸的蛋白质。SERPINB7是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族Serpins的一员，Serpins为丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过与目标蛋白酶形成共价复合物从而不可逆地抑制蛋白酶活性，其蛋白酶抑制活性取决于与目标蛋白酶形成共价键的反应位点环[17]。SERPINB7形成一个分支-B serpin基因簇，该基因簇被认为可能与保护细胞免受外源性和内源性蛋白酶介导的损伤相关[18]，其反应位点环的中心(P1-P1’)位于SERPINB7的347-348号氨基酸。研究者预测在突变蛋白中，整个反应位点环都不存在(P17-P5′，对应于SERPINB7的氨基酸区域331-352)[3]。因此，所有SERPINB7突变都有可能导致SERPINB7蛋白酶抑制活性的完全丧失。各种蛋白酶存在于颗粒层和角质层中[22-24]，此外，表皮受到来自细菌、真菌、病毒、花粉和屋尘螨的各种外源蛋白酶和来自浸润细胞的内源蛋白酶的攻击[23]，而功能性 SERPINB7 的丧失可能会导致颗粒层和角质层中目标蛋白酶的过度激活，从而致病。

4 临床表现

NPPK的典型特征是超出掌跖皮肤掌缘的角化过度[3,7]，表现为界限清楚的掌跖部位弥漫性角化过度伴发红，扩展到手掌和足背部以及跟腱区域。肘部和膝盖常受累，手掌和跖部多汗症的频率很高，从而引起足癣以及不良气味的高发生率[2,25]。此外，也有报道过涉及四肢和腰部广泛的红斑角化[19]，可能是NPPK的非典型表现。各有一例疑似NPPK或者MDM的病例被报道存在耳朵[20]的角化过度和甲营养不良[21]。

NPPK患者患病部位在接触水后10 min内，受影响区域会出现白色海绵状变化。患者的损伤皮肤的平均经皮水流失(TEWL)值高于NPPK个体的非损伤皮肤或正常健康对照的相应皮肤区域，表明NPPK损伤皮肤特别促进了水渗透到角质层中[3]。

NPPK 中的角化过度是轻度和非进行性的，从而从临床上和更为严重的MDM相鉴别。尽管已经报道了受影响皮肤区域的轻度T细胞浸润[26]，但皮肤发红和角化过度的病理生理学仍然是非特异性的。与梅勒达病、肢端角化症等相区别的是，其他弥漫性PPK显示出比NPPK更严重的特征，如屈曲挛缩及自发性截肢等[27]，NPPK则仅表现为轻度非进行性的角化过度，未见屈曲挛缩或收缩带等表现。

5 治疗

尽管NPPK相较于其他类型掌跖角化病来说其临床表型更温和，并且表现出非进行性的疾病进展，长期预后良好[11]，但由于亚洲人群中始祖突变(c. 796C>T)等位基因基因频率高，仍需要有效的治疗[1]。同时，安徽医科大学第一附属医院的一项问卷调查结果显示，346例掌跖角化病患者中，84.68%的患者表现出不同程度的心理负担[15]。而对于NPPK患者由于多汗、异味容易带来不适和社交心理负担，特别是儿童及青少年患者，标准化治疗的提出也是亟需的。遗憾的是，目前尚无NPPK的标准治疗选择。目前主要通过使用局部维生素D3和/或局部角膜溶解剂(包括5%、10%水杨酸、10%尿素和阿达帕林等)减少角化过度症状[2]。多汗症和异味带来的困扰可以通过局部外用10%硫酸铝钾洗剂和2.5%过氧化苯甲酰凝胶来缓解[12]。当NPPK合并真菌感染时则需要应用抗真菌药物治疗。因为NPPK患者受影响区域有T细胞浸润，有研究证明免疫抑制疗法(如0.1%他克莫司软膏)相较于糖皮质激素对于治疗NPPK患者的红斑角化具备更大潜力[26]。

庆大霉素，特别是庆大霉素B1，诱导无义突变的通读[28]。NPPK患者病变部位的细胞可以通过绕过终止密码子，插入随机氨基酸，并干扰mRNA的校对能力来表达全长蛋白质[29]。结合前述SERPINB7在颗粒层的角质形成细胞中高度表达的发现，局部应用通读促进化合物可以诱导NPPK患者全长蛋白质合成。基于上述发现，Ohguchi等[28]于2018年研究了庆大霉素在NPPK治疗中的作用，发现庆大霉素可以促进SERPINB7 cDNA中c.796C>T的通读。0.1%浓度的庆大霉素软膏连续4周应用于手掌局部病损处，每天使用2次，每次使用0.5 g，可以有效降低NPPK患者皮损角化过度的程度，但不能有效改善红斑。推测原因是完全治愈疾病需要更多的SERPINB7合成，或者庆大霉素诱导的SERPINB7没有完全发挥作用。介于氨基糖苷类抗生素存在潜在耳毒性和肾毒性，局部小剂量应用庆大霉素是显著而相对安全的。本课题组[30]于2018年纳入了20例基因诊断为NPPK的患者，并进行了为期30天的双盲随机对照研究，发现和安慰剂相比，庆大霉素软膏对于角化过度症状和异味有明显改善，且0.1%和0.3%两种浓度无统计学差异；但对红斑症状的改善不明显。这提示庆大霉素软膏对于治疗NPPK具有潜力并有待进一步探索。