银屑病合并肾脏损害的发病机制及临床表现

字佳琦 邓丹琪

昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科，云南昆明，650101

1 概述

银屑病是一种有遗传背景、与免疫反应异常相关的、常见的慢性炎症性系统性疾病，主要表现为局部或广泛分布的鳞屑性红斑或斑块，病程长，易复发。全球约有1.3～1.5亿人患病，在全球患病率为0.91%～8.5%，但在亚洲较低，包括韩国[1]，在中国的患病率约为0.47%，患病率：男>女，白种人>黄种人>黑种人，患病年龄以青壮年居多，银屑病分为寻常型、脓疱型、红皮病型和关节病型。在过去的几十年里，越来越多的证据表明银屑病是一种慢性多系统性疾病，银屑病患者比未受影响的个体早3～6年死亡[2]。

银屑病不仅限于皮肤，还容易合并代谢综合征、心血管疾病、精神疾病、感染、肿瘤、消化系统疾病、肾脏疾病、关节炎、其他皮肤病(如酒渣鼻、硬斑病等)、性功能异常、睡眠障碍、眼部并发症等[3]。“银屑病肾病”一词最初是根据银屑病患者肾小球肾炎的病例报告引入的[4]。银屑病合并肾脏病变近几年发生率逐渐升高，Gonzalez-Parra等[5]报道其发生率约为1.28%～1.90%，银屑病合并肾脏损害可表现在银屑病皮损基础上的蛋白尿、高血压、血尿、肾功能不全等症状。但银屑病患者的肾功能异常是偶合还是确有联系尚有争议。本文将侧重于疾病的发病机制及表现方面探讨银屑病与肾脏疾病的相关联系。

2 发病机制

2.1 免疫功能紊乱

2.1.1 Th17/Tregs平衡失调 银屑病是一种慢性炎症性疾病，主要由促炎性1型和17型细胞因子产生细胞驱动，如辅助性T细胞1(Th1)和辅助性T细胞17(Th17)，在健康个体中，这些细胞由调节性T细胞(Tregs)调节。银屑病环境中，Tregs的抑制功能受损，导致Tregs与Th17细胞的平衡改变，且银屑病患者的Tregs功能障碍与疾病加重有关[6]。

Dellepiane等[7]提出，肾脏组织结构早期损伤阶段的特征是强烈的干扰素-γ反应，可能由Th1细胞产生，后期损伤则由Th17延续损伤和组织纤维化导致。Th17是急性肾损伤中最丰富的肾脏浸润淋巴细胞，使得Th17细胞成为急性肾损伤发生发展病理生理学的主要参与者。Th17通过募集中性粒细胞和其他炎症细胞来增强组织损伤，而Tregs反过来减少肾损伤并促进修复。银屑病患者Th17/Tregs平衡失调使得机体免疫炎症负担加重，导致肾脏损伤发病率升高。Li等[8]使用小鼠模型发现肾脏足细胞能够在炎症条件下作为抗原呈递细胞来激活特定的T细胞免疫反应。抗原呈递足细胞对特异性T细胞的募集和激活反过来会导致足细胞损伤和凋亡，同样表明T细胞在肾脏损害中发挥着重要作用。

2.1.2 免疫复合物沉积 中重度银屑病患者患肾小球疾病的风险增加，尤其是免疫球蛋白 A(IgA)肾病[9]。一项研究分析了37例未经治疗的银屑病患者的IgA水平，发现银屑病患者的血清免疫复合物IgA水平显著高于健康对照者，且与疾病严重程度呈正相关[10]。血清中免疫复合物IgA在肾小球系膜的沉积诱导系膜细胞的激活和增殖、促炎和促纤维化细胞因子的分泌、肾内肾素-血管紧张素系统的激活、活性氧和补体级联，从而导致足细胞和近端肾小管上皮细胞的损伤[11]。同时，替代途径和凝集素补体途径也可能被激活，诱导系膜细胞分泌额外的炎症介质和基质蛋白，最终使得肾小球通透性增加，导致肾脏损害及肾功能下降[11]。

2.2 炎症及氧化应激 Ren等[12]研究结果显示，用咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病小鼠血清和肾组织中炎症因子(白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、白介素-17和白介素-22)的表达显著增加，并且小鼠的肌酐、血尿素氮、丙二醛、24 h尿蛋白等提示肾脏损伤的指标显著升高，炎症促进剂脂多糖增加血清和肾脏炎症因子水平，促进肾脏NF-κBp65、MyD88、TLR2和TLR4蛋白表达，抑制IκBα蛋白表达，加重肾损伤。地塞米松可降低炎症水平，改善肾功能指标。提出银屑病诱导炎症细胞因子的表达，炎症细胞因子通过TLR/NF-κB信号通路损伤肾小球、肾小管细胞及主要足细胞和肾系膜细胞，最终导致肾损伤的观点。

氧化应激被定义为活性氧自由基和抗氧化防御之间的平衡失调[13]。一项IMQ诱导的银屑病小鼠的研究结果显示肾功能障碍与活性氧生成酶的上调并行，并伴有氧化应激。用普通抗氧化剂、N-乙酰半胱氨酸或活性氧生成酶抑制剂治疗可改善IMQ诱导的肾功能障碍和氧化应激。相反，氧化剂诱导剂丁硫氨酸亚砜胺进一步加重了IMQ引起的肾损害和氧化剂-抗氧化剂失衡[14]。Podkowińska 等[15]指出活性氧可破坏肾单位各部分的排泄功能，导致代谢产物的积累，另外，肾脏调节机制如管状肾小球反馈、供应小动脉中的肌源性反射和肾素-血管紧张素-醛固酮系统也受到影响，造成水-电解质和酸碱失衡，进而导致氧化应激进一步加剧而致肾功能受损。

2.3 肾脏血管改变 有研究表明，银屑病患者一氧化氮(NO)生物利用度降低使得内皮依赖性血管舒张功能受损，从而导致银屑病皮肤微血管功能障碍[16]。因为肾脏血管分布丰富，不排除银屑病患者的肾小球基底膜也会受到类似的影响，使肾脏微血管发生相同病变，导致毛细血管通透性及尿白蛋白的排泄增加。

2.3.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活 银屑病患者体内存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)改变，血管紧张素II不仅能升高血压，而且是一种有效的促炎调节剂，与银屑病的发展有关[17]。血管紧张素II和醛固酮诱导肾小球小动脉的血管收缩，对传出小动脉的影响大于对传入小动脉的影响，从而增加经毛细血管的液压和肾小球滤过率，血管紧张素II还可通过激活血管紧张素II1型(AT1)受体刺激腔内钠/氢反转运体、基底外侧腺苷三磷酸酶钠/钾泵和上皮钠通道来增加钠重吸收，从而导致水钠平衡失调、液体潴留，推动肾脏损害[18]。

2.3.2 肾脏血管粥样硬化 肾脏动脉粥样硬化损伤是导致慢性肾脏病最常见的原因之一。在IMQ诱导的银屑病模型中，Th17被发现促进动脉中的胶原沉积，导致动脉粥样硬化和高血压[19]。炎症体(IL-1β/IL-6轴)信号是银屑病患者的主要循环炎症信号，银屑病严重程度与上调的内皮炎症转录物相关。被内皮炎症转录物激活的内皮表达促炎性细胞因子和粘附分子可以吸引更多的炎性细胞，促进和维持动脉粥样硬化的发展[20]。动脉粥样硬化等心血管危险因素的靶器官是肾脏。正如流行病学研究所表明的，加速的动脉粥样硬化可能使银屑病患者患慢性肾病和终末期肾病的风险增加[21]。

2.3.3 胰岛素抵抗 银屑病患者会伴有胰岛素抵抗现象，且与银屑病受损面积和严重程度显著相关，参与胰岛素抵抗发展的炎症介质(如细胞因子和脂肪因子)在银屑病患者中是失调的[22]。有研究表明，胰岛素抵抗降低肾小球滤过率，与心血管疾病及慢性肾病患者危险因素(如氧化应激、慢性炎症和内皮功能障碍)密切相关[23]。有研究同样提出，胰岛素抵抗改变肾脏血流动力学，在肾小球高滤过到晚期肾病的发展都有影响[24]。

2.4 遗传 一项队列研究指出，银屑病病情越重，IgA肾病和肾小球疾病发生风险也越大[9]。IgA肾病是银屑病患者中最常见的肾小球疾病[9]。银屑病与IgA肾病均考虑与遗传因素有一定关系，两者具有多个相同的遗传易感基因。研究表明，银屑病的发生与HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ相关联，同样，IgA肾病与HLA-B1、HLA-DR4、HLA-DR5、HLA-DQ也有一定的关系[25]。

3 临床表现

不同病理类型的银屑病肾病患者临床表现不同，如病理类型为IgA肾病的患者多表现为镜下血尿，伴或不伴有蛋白尿、高血压，而膜性肾病患者临床表现常以肾病综合征为主。

3.1 蛋白尿 微量白蛋白尿定义为尿微量白蛋白排泄率(UAE)在20～200 μg/min 或30～300 mg/d。银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)是评估银屑病病情轻重的常用指标。一项来自中国的病例对照研究发现银屑病患者尿液分析异常的发生率比健康对照组更常见，且得出PASI值越高，病理性微量白蛋白尿的发生率越高，肾脏受累越重，表明银屑病患者存在以微量白蛋白尿为表现的亚临床肾功能障碍[26]。银屑病关节炎(PsA)是一种与银屑病相关的慢性炎症性关节炎。一项研究结果示银屑病患者蛋白尿、血清肌酐及尿素水平升高的发生率更高，PsA患者的血清肌酐、尿素和磷酸盐水平高于银屑病患者和健康对照组。PsA患者的肾小球滤过率最低，虽然只有10%的银屑病患者有蛋白尿，但96.7%的PsA患者有蛋白尿[27]。该研究表明，银屑病患者中肾损害更为普遍，尤其是伴有银屑病关节炎的受试者。另一项根据KDIGO(kidney disease improving global outcomes)分层风险评估银屑病慢性肾脏病患病率的前瞻性队列研究中，结果显示银屑病关节炎的存在、银屑病的持续时间(≥ 21年)和PASI评分的大小与微量白蛋白尿及尿白蛋白/肌酐比率呈正相关[28]。

3.2 血尿 Chiu等[29]在一项队列研究发现，IgA系膜增生性肾小球肾炎和膜性肾病是银屑病患者中最常见的慢性肾脏疾病，尤其是在银屑病关节炎患者中。一项临床病例分析同样表明银屑病并发肾脏疾病患者中肾脏组织病理类型以IgA肾病及膜性肾病最为常见，占66.7%(分别为40.0%和26.7%)[30]。发作性肉眼血尿是IgA肾病的标志性临床特征，这在儿童和年轻成人中尤其常见，而成人中经常观察到伴有或不伴有不同程度蛋白尿的镜下血尿[11]。

3.3 血压升高 目前的文献表明银屑病患者的高血压患病率较高且与疾病严重程度呈正相关[31]。银屑病与高血压的相关性尚存在争议，有研究提出炎症和氧化应激机制，活性氧家族由不同的分子组成，这些分子具有不同的生理和病理作用，它们影响钠离子排泄、肾血管收缩并增强了组织损伤[32]。当银屑病患者出现肾脏损害时，肾素分泌增加，交感神经系统兴奋性增强，前列腺素、心纳素等扩血管物质减少，钠水潴留和细胞外液容量增多等多种因素的参与可致出现高血压症状。一项临床病例分析中，15例银屑病患者中有10例患者并发高血压，研究提出并发高血压的银屑病患者肾脏受累风险增高，同时高血压也可加重或诱导肾脏损害[30]。因此银屑病、高血压及肾脏损伤之间的关系有待扩大样本量深入研究。

3.4 肾功能不全(急性肾损伤AKI+慢性肾脏病CKD+终末期肾病ESRD) 越来越多的证据表明，即使没有已知的危险因素，如非甾体抗炎药、甲氨蝶呤、钙调神经磷酸酶抑制剂或生物制剂，严重银屑病患者也更容易患急性肾损伤(AKI)。而一些慢性肾脏病(CKD)则可能是由AKI恶化转变而来，AKI已被广泛认为是CKD发生和发展的重要危险因素，即使是较轻微的AKI也会产生不良后果，并可能发展为肾纤维化，这是各种终末期肾病(ESRD)的最终共同途径，线粒体稳态的失调、生物能量学的改变和细胞器应激都有助于AKI向CKD的转变[33]。

Patompong等[34]进行了一项关于银屑病患者发生CKD及ESRD风险的系统回顾和临床荟萃分析，发现与没有银屑病的个体相比，银屑病患者发生CKD和ESRD的风险显著增加。另一项基于全国人口的队列研究得出，银屑病与ESRD风险相关[危险比1.58，(95% CI：1.47-1.68)]，银屑病关节炎组患ESRD病的风险高于对照组[危险比7.60，(95% CI:1.90-30.41)][35]。最新一项219例银屑病患者的队列研究中，发现在CKD无风险组的86例患者中，分别有13.96%、4.64%和1.1%的患者表现出中度、高或非常高的CKD增加风险[28]。因此，建议银屑病患者以及临床医生需意识到这种风险，并避免可能导致肾损伤的因素，从而降低银屑病患者死亡率。

4 预后及转归

银屑病病程长、易复发，可给患者造成较大的经济和心理负担。一项Mate分析显示，引发银屑病死亡率最高的是肝脏和肾脏疾病。肾小球肾炎、CKD、终末期肾功能衰竭会加重银屑病的严重程度，还会增加银屑病患者死亡的发生风险[36]。

一项关于银屑病对AKI住院患者住院结局的影响的研究中，发现每年患银屑病的AKI患者数量增加；银屑病AKI患者比非银屑病患者平均早6年住院；尽管银屑病AKI患者平均年龄较小，但肾脏替代疗法的使用率较高，表明这些患者的急性肾衰竭病程更严重，短期没有改善，预后越差；患有银屑病的AKI患者中CKD的患病率明显较高，心血管状况显著恶化，这表明，银屑病患者在其生命的早期阶段容易发展成急性和慢性肾衰竭以及心血管疾病。但该研究得出，与没有银屑病的AKI患者相比，银屑病患者的心肌梗死、中风和住院死亡率较低，因此需要大规模的前瞻性观察研究来更详细地调查银屑病对肾功能损害及其预后的影响[37]。

5 小结

银屑病是一种累及多器官的系统性疾病。国内外不少研究证实，肾脏损害在银屑病患者中比在健康人中更为普遍。因此，每位患有银屑病的患者都应该筛查潜在的肾脏损害，对患者应做好合理用药，谨慎使用肾毒性药物，定期检测肾功能，评估肾脏疾病的风险，必要时需行肾脏病理活检，以将肾脏不良事件的风险降至最低，以早发现、早诊断、早治疗，从而延缓肾功能的恶化，降低致残率和死亡率。