维A酸类药物在皮肤科中的应用

张民阔 宋智敏 孙 青

山东大学齐鲁医院皮肤科，济南，250012

维A酸类药物传统分为三代。第一代为天然存在的维生素A类药物，包括全反式维A酸(All-trans retinoic acid, ATRA)、异维A酸(Isotretinoin，13-顺-维A酸)、阿利维A酸(Alitretinoin，9-顺-维A酸)、维胺酯。第二代为人工合成的单芳香族维 A 酸，治疗指数较第一代明显提高，主要为阿维A酯(Etretinate，又名依曲替酯)及其主要代谢产物阿维A(Acitretin，依曲替酸)。第三代为多芳香族维A酸，具有受体选择性，不良反应更小，包括芳香维A酸乙酯(Arotinoid)、他扎罗汀(Tazarotene)、贝扎罗汀(Bexarotene)、阿达帕林(Adapalene)。目前出现第四代药物，其中曲法罗汀(Trifarotene)为选择性的RAR-γ激动剂，美国食品与药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)分别于2014年、2019年批准其用于治疗鱼鳞病、中重度痤疮[1]；Palovarotene同样为RAR-γ激动剂，但目前被用于治疗进行性骨化性纤维发育不良症(Fibrodysplasia ossificans progressives, FOP)[2]。

1 作用机制

维A酸类药物通过细胞内维A酸结合蛋白(CRABP)介导转运至进入细胞核后与维A酸受体结合发挥作用，后者属于细胞核受体超家族成员之一，分为2个亚型：维A酸受体 (Retinoic acid receptors, RAR)和维A酸X受体(retinoid X receptors, RXR)，每种亚型均包含3 种次亚型，即RAR-α、RAR-β、RAR-γ(染色体定位为12q13)及RXR-α(染色体定位为9q34.3)、RXR-β、RXR-γ。维A酸受体分布呈组织特异性[1]，在皮肤中RAR-γ及RXR-α含量最丰富，RAR-α主要在肺、脾脏与胆囊中表达，而RAR-β主要在胎盘、前列腺、膀胱、肾及心脏组织中表达。药物的结构差异导致其与维A酸类受体的亲和力不同，全反式维A酸只与RAR结合，13-顺-维A酸与RAR结合力低，9 -顺-维A 酸与RAR 、RXR 结合力高，阿维A不与RAR结合，但可活化该受体。贝扎罗汀则对RXR结合力高。曲法罗汀为RAR-γ激动剂，对RAR-β和RAR-α的结合力明显降低(分别降低16和65倍[1])，可减少RAR-β介导的不良反应。维A酸类药物在与其受体结合成二聚体形式后，再与靶基因上的维A酸反应元件(RAREs)相互作用，激活相应启动区，使特定的基因得到有效转录，从而发挥生物学作用，主要作用为双向调节细胞增殖及分化(缩短正常上皮细胞的有丝分裂周期，主要与诱导cAMP、PKC、TGF-α的表达有关；抑制过度增殖组织，抑制TGF-β和EGF受体结合等)；抗角化；缩小皮脂腺体积，影响皮脂腺成熟与皮脂代谢，减少皮脂分泌(异维A酸、曲法罗汀作用明显)；ATRA与异维A酸抑制胶原酶的活性，减少胶原纤维降解，刺激胶原纤维的合成，对抗光老化；增强Th细胞功能，诱导抗体产生，另一方面抑制表皮细胞的抗原递呈功能，减弱角质形成细胞与淋巴细胞的免疫反应的强度，调节免疫；抑制中性粒细胞等趋化，抗炎[3]；诱导细胞凋亡、抑制肿瘤发展和癌细胞生长；增加皮肤渗透性，在联合治疗中可以增加外用抗菌及抗炎药物的疗效等[4]。

2 临床应用

2.1 寻常痤疮 1971年，FDA批准了第一种外用维A酸类药物-0.05%维A酸溶液(ATRA)，用于治疗痤疮[5]。外用维A酸类药物可作为轻度痤疮的单独一线用药、中度痤疮的联合用药以及痤疮维持治疗的首选[6]。常用药物包括全反式维A酸、异维A酸及阿达帕林、他扎罗汀。阿达帕林具有更好的耐受性，通常作为一线选择。FDA批准1% 阿达帕林凝胶可用于≥9岁的患者，0.05%维A酸凝胶可用于≥10 岁的患者，所有其他外用维A酸类药物均可用于≥12岁患者。口服维A酸类药物中，异维A酸可作为首选，能够抑制皮脂腺脂质分泌、调节毛囊皮脂腺导管异常角化、溶解微粉刺和粉刺、改善毛囊厌氧环境从而减少痤疮丙酸杆菌繁殖以及抗炎、预防瘢痕形成[6]，其通过下调促炎核转录因子，如抗活化因子蛋白-1(AP-1其通常会上调与痤疮瘢痕形成有关的基质金属蛋白酶)，对缺乏RAREs的DNA产生间接影响，可起到抑制白细胞趋化、细胞因子的产生和花生四烯酸的代谢等作用，从而减轻炎症反应[5]。中国2019年痤疮治疗指南及2021年英国国家卫生医疗质量标准署(National institute for health and care excellence，NICE)均推荐异维A酸单独或联合治疗结节-囊肿型、聚合性或暴发性痤疮[7]，起始剂量通常为0.25～0.5mg/kg/d，重度结节囊肿性痤疮可渐加量至0.5～1.0 mg/kg/d，使用时注意其累积剂量(120～150mg/kg)。妊娠或哺乳期妇女、12 岁以下儿童不建议口服维A酸类药物[7-9]。曲法罗汀2019年被FDA批准用于外用治疗中重度痤疮(≥9岁患者)[1]。

2.2 反常性痤疮(acne inversa, AI)/化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa, HS) 维A酸类药物对AI/HS的疗效尚缺乏有效证据。在中国2021年AI/HS专家共识中[10]，阿维A适用于口服和外用抗生素治疗无效的早期或慢性患者，推荐剂量0.20～0.88mg/kg/d， 连续使用3～12个月，异维A酸仅推荐用于合并中、重度痤疮或常规治疗无效的AI患者。2019年HS 联盟协作组(HS alliance working group)提出，系统应用阿维A可作为轻中度HS患者的三线疗法(证据等级4，推荐等级C)[11]。阿维A 0.3～0.5 mg/kg/d可用于对多西环素/克林霉素等抗生素反应欠佳的HS患者[12]。

2.3 玫瑰痤疮 异维A酸在1980年开始被报道用于治疗玫瑰痤疮， 小剂量即可抑制皮脂腺细胞增殖、分化，影响皮脂代谢，从而缩小皮脂腺体积、减少皮脂分泌[13-15]。中国2021年玫瑰痤疮指南提出，异维A酸为增生肥大型玫瑰痤疮的首选治疗以及丘疹脓疱型患者在其他治疗效果不佳情况下的二线选择[16]，10～20mg/d，12～16周，不与四环素类药物同时使用。2021年英国玫瑰痤疮指南中提到[17]，持续性和重度患者可间断应用异维A酸(0.25mg/kg/d)。低剂量异维A酸(0.15～0.3 mg/kg/d)可作为Ⅱ型玫瑰痤疮(脓疱型)的治疗选择[18]。

2.4 银屑病 外用药物中，他扎罗汀自1997年开始便用于治疗银屑病，外用药物中，他扎罗汀是治疗局限性斑块状银屑病的一线药物，也可用于治疗甲银屑病[19,20]。目前常用制剂是0.1%的他扎罗汀乳膏及不同浓度的复方制剂他扎罗汀倍他米松乳膏。与糖皮质激素、维生素D3衍生物或其他外用制剂联合应用，可减少刺激，增强疗效；与UVB光疗联合应用，可提高疗效并减少NB-UVB的累积量。他扎罗汀乳膏刺激性较强，因此不宜用于面部、眼周、外阴及皮肤皱褶部位，孕妇及哺乳期患者禁用。第一代维A酸外用制剂一般不用于治疗银屑病。口服药物包括阿维A酯及阿维A，是治疗银屑病的一线药物，适用于中重度斑块状银屑病、脓疱型银屑病(局限型及泛发型)及红皮病型银屑病的治疗。由于阿维A在药代动力学、疗效及不良反应均优于阿维A酯，已基本取代阿维A酯[22]。阿维A治疗机制有一定的独特性，涉及到免疫反应、血管生成、炎症反应及细胞增生等银屑病发病的多个环节，且无细胞毒性及免疫抑制作用[23]。其通过调控基因表达，起到下调细胞增殖周期、抑制细胞增生、促进角质形成细胞终末分化、抑制与血管生成及炎症因子相关的基因表达、抑制中性粒细胞趋化以及调节Th1和Th17细胞功能的作用，从而减小角质层的厚度，减少表皮层及真皮层的炎症反应，使红斑减轻、斑块变薄[19,22]。对于轻度银屑病，阿维A不推荐作为首选用药。阿维A治疗中重度斑块状银屑病，单一用药治疗时成人初始剂量为10～20 mg/d，最高不超过40～50 mg/d[22]，另可联合外用药物(糖皮质激素、维生素D3衍生物及钙调磷酸酶抑制剂)、窄谱中波紫外线照射及口服免疫抑制剂(甲氨蝶呤及环孢素)，但注意减少剂量。阿维A联合其他治疗时建议剂量低于25 mg/d[19]；与甲氨蝶呤联合应用时，甲氨蝶呤的剂量一般不超过10 mg/周，以免发生肝损伤。与环孢素联合时常采用序贯疗法。与生物制剂依那西普联用，可增强疗效[19]。阿维A也是红皮病型银屑病的一线用药，但起效较慢，需根据病情调整用量，目前推荐小剂量给药，通常0.2～0.6 mg/kg/d或10～30 mg/d，逐渐加量，有效剂量0.6～1.0 mg/kg/d或30～50 mg/d[24]。

2.5 毛发红糠疹(PRP) 维A酸类药物可作为PRP的一线治疗方法[25-27]。在成人PRP中，阿维A可能优于异维A酸[28]，系统应用阿维A (0.3～0.5 mg/kg/d,或25～50 mg/d)有良好的临床疗效[26,29]。异维A酸常用剂量为0.5～1.0 mg/kg/d[26]。23例患者应用异维A酸0.5 mg/kg/d治疗16～24周，16例患者皮损改善[27,30-32]。阿利维A酸30 mg/d治疗成人型 PRP[33-35]及青少年型PRP均有效[25,36]。

2.6 扁平苔藓(LP) 维A酸类药物可能通过诱导初始化T细胞向Fox3+调节性T细胞转化，抑制其向Th17细胞转化，维持后两者平衡[3,37]。异维A酸与阿维A均可，一般用量为1 mg/kg/d，4周起效。一项为期8周的随机对照试验纳入了65例LP患者，结果显示阿维A每日30 mg在皮损清除及瘙痒缓解方面优于安慰剂组，但阿维A组不良反应发生率更高(88%)[38]。小剂量异维A酸(每日20mg)也被报道用于LP[39]。6例口腔扁平苔藓(oral lichen planus, OLP)患者应用阿维A疗效欠佳后，改为阿利维A酸治疗，作者认为，由于其更好的疗效及更少的不良反应，阿利维A酸被认为是对传统治疗无效的OLP的首选治疗方法，但需要有更大样本量的对照研究[40]。外用tocoretinate软膏也可用于治疗LP[41]。

2.7 脂溢性皮炎 异维A酸0.1～0.3 mg/kg/d或5～10 mg/d，4周即可得到明显疗效。维胺酯25～50 mg/d也可明显抑制皮脂腺的分泌。Orfanos[42]使用低剂量异维A酸0.1～0.3 mg/kg治疗脂溢性皮炎。Geissler等[43]成功地使用了极小剂量异维A酸10 mg，隔日一次治疗痤疮相关脂溢性皮病。

2.8 慢性手部湿疹 阿利维 A 酸已在欧洲被批准用于治疗严重的、对外用强效激素类药物无效的慢性手部湿疹[44]，治疗剂量 10～30 mg/d，疗程12～24周。角化型皮损可外用维A酸类药物如0.1%维A酸乳膏、他扎罗汀等。

2.9 皮肤型红斑狼疮(Cutaneous lupus erythematosus，CLE) 异维A酸及阿维A均可用于慢性CLE，尤其对疣状红斑狼疮的疗效肯定。阿维A 0.5～1 mg/kg/d或异维A酸10 mg每日2次[45]，或两者均为0.2～1.0 mg/kg/d[46]。局部外用维A酸类药物在顽固性CLE的治疗中表现出疗效[46]，特别是在肥厚性DLE病变中，如他扎罗汀凝胶[47]、维A酸乳膏[48]和tocoretinate软膏[41]。

2.10 角化性皮肤病 毛囊角化病可用异维A酸、维胺酯及阿维A等药物。应用阿维A治疗时，建议成人起始剂量为10 mg/d，小于12岁的儿童为0.5～1.0 mg/kg/d[49]。掌跖角化症(Palmoplantar keratoderma, PPK)：外用维A酸制剂及口服阿维A、异维A酸或阿利维A酸同样有效，但阿维A不推荐用于表皮松解型PPK[50]。

2.11 鱼鳞病 维A酸类药物目前在常染色体隐性遗传型鱼鳞病(ARCI)中研究较多，除Netherton综合征外，其他类型鱼鳞病对其反应良好[4]。外用维A酸制剂通常联合其他制剂，如角质剥脱剂或润肤剂。口服常用药物为异维A酸和阿维A，一般异维A酸最低有效剂量为1 mg/kg/d， 阿维A为0.5 mg/kg/d，需小剂量起始，阿维A减轻掌跖角化更有效。2014年FDA批准曲法罗汀用于治疗先天性鱼鳞病[51]。

2.12 皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL) 维A酸类药物在世界卫生组织(WHO)和欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)推荐的CTCL治疗方案中扮演着重要角色，但其单用具有局限性，因此临床上经常将维A酸类药物与光疗、α-干扰素、组蛋白酶抑制剂及其他免疫抑制剂等治疗手段联合。维A酸调节角质形成细胞的增殖和分化，调节皮肤单核细胞的增殖，诱导T细胞的凋亡和DNA断裂[52]。异维A酸1.0～1.5 mg/kg/d，有效率为40%～50%,约4周起效。阿维A 1.0 mg/kg/d，可与PUVA联合使用。阿利维A酸对部分贝扎罗汀不耐受或无效的CTCL患者有一定的治疗作用，且不良反应小于贝扎罗汀[53]，Miernik等[54]用阿利维A酸治疗1例嗜毛囊型蕈样肉芽肿。贝扎罗汀已被世界卫生组织和欧洲癌症研究和治疗组织推荐为CTCL的一线治疗药物，起始剂量为每天300 mg/(m2·d)口服，用药24周后总有效率为61.5%[55]，治疗8周后如果病情未控制，剂量可以加至400 mg/(m2·d)。近年来文献报道贝扎罗汀治疗皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤有效[56]。外用药物中，FDA批准局部使用1%贝扎罗汀凝胶治疗IA和IB期顽固性或难治性CTCL[57]，他扎罗汀乳膏也有治疗潜力[58]。

2.13 癌前病变及恶性皮肤损害 维A酸类药物可用于治疗HPV相关肿瘤、日光性角化病、基底细胞痣综合征和着色性干皮病，降低皮肤恶性肿瘤发生风险[4]。阿维A 30 mg/d服用6个月，可有效降低肾移植患者中恶性皮肤损害发生率[59]。0.1%阿利维A酸凝胶剂已被批准用于治疗皮肤卡波西肉瘤，阿利维A酸口服同样有效[60]。曲法罗汀可单独使用或与其他活性化合物结合使用，作用于不同的致癌途径，如烟酰胺或吡罗昔康，在非黑素性皮肤癌(NMSCs)中表现出应用前景[61,62]。

2.14 光老化性皮肤病 ATRA为首选，他扎罗汀、阿达帕林、阿利维A酸也被用于光老化皮肤病[63]。Bagatin等[64]对比口服异维A酸20 mg/d和每天外用1次0.05%维A酸， 6个月后发现这两种疗法均可改善光老化，表现为表皮厚度增加、弹性纤维变性减少、表皮肿瘤抑制基因p53表达减少和真皮胶原蛋白增加，然而，口服异维A酸治疗光老化的作用并没有优于外用维A酸。

2.15 其他疾病 维A酸类药还被报道用于治疗硬化性苔藓[65]、结节性痒疹、Morbihan病、脂溢性角化病、颜面部播散性粟粒性狼疮、结节病、硬皮病、环状肉芽肿[66]、皮肤淀粉样变、黑棘皮病、黄褐斑、融合性网状乳头瘤病、先天性大疱性表皮松解症、移植物抗宿主反应(GVHR)等疾病。甲真菌病方面，Campione等人在体外研究中报告，他扎罗汀可抑制红色毛癣菌、薄荷毛癣菌和白色念珠菌的生长，在同一研究中，他们证明外用0.1%他扎罗汀凝胶是治疗远端和外侧甲真菌病的有效体内治疗方法[67]。曲法罗汀在呼吸道真菌感染方面价值需进一步证实[68]。

3 不良反应

维A酸类药物系统应用的不良反应主要表现为皮肤黏膜干燥、致畸性、骨骼和肌肉发育异常、影响肝功及血脂水平等，一般认为停药后异维A酸需避孕3个月，阿维A需避孕至少2年。外用主要表现为皮肤刺激反应,即“维A酸皮炎”，包括皮肤红斑、脱屑、刺痛、灼热等症状，其主要由RAR-γ来介导[69]。

4 结语

维A酸类药物在皮肤科领域被广泛应用，但其治疗皮肤病的具体作用机制仍需进一步明确。其长期应用所带来的不良反应也需要关注。近年来逐渐出现新型维A酸类药物，如前文中提到的曲法罗汀，此外还有Palovarotene、他米巴罗汀(Tamibarotene)等，其具有更好的受体选择性，不良反应可能更小，但其有效性仍需进一步证实。