PAX6突变导致的复杂先天性无虹膜1例

张道微 吴嘉雯 张圣海 吴继红

[1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031；2.上海市视觉损伤与重建重点实验室(复旦大学) 上海 200031；3.国家卫生健康委员会近视眼重点实验室(复旦大学) 上海 200031]

资料患者男性，50岁。因外院诊断“角膜变性”，为求进一步治疗至我院眼科就诊。患者自幼视力差伴眼球震颤，近来逐年加重。目前无特殊治疗。患者亲属中母亲、哥哥和姐姐有相似病史(图1)。否认糖尿病、高血压等全身疾病。全身查体未见明显异常。眼科查体如下。最佳矫正视力：右眼无光感，左眼指数/30 cm。眼压：右眼测不出，左眼22 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。双眼球震颤，角膜重度混浊伴周边新生血管，右眼虹膜完全缺如，左眼颞侧残存部分虹膜(图2)。双眼晶状体重度混浊，超声提示玻璃体混浊，眼底窥不入。基因检测报告提示：PAX6；NM_000280.4:c.1268A＞T(p.*423 Leuext*?)变异。诊断：孤立型无虹膜1型(OMIM:106210)。为患者解释病情并解读基因报告，告知患者定期随访。

图1 患者家系图 亲属中母亲、哥哥和姐姐有相似病史。

图2 双眼眼前节照片 双眼全角膜粗糙，新生血管长入(右眼为甚)，右眼虹膜缺如，左眼颞侧可见残存虹膜组织。A和C.右眼；B和D. 左眼。

讨论孤立型无虹膜1型(OMIM:106210)是一种罕见的遗传性疾病，以双侧虹膜完全或部分发育不全为特征的眼部先天性发育障碍。相关的眼部异常包括中央凹发育不全、眼球震颤、角膜混浊和新生血管、白内障和青光眼，这些因素都可导致视力进行性下降。通常在儿童或青少年早期发病，发病率在1:64 000～1:100 000[1]。PAX6的杂合突变(p.*423Leuext*?)可以导致多种疾病，孤立性无虹膜是由PAX6基因[2](OMIM 607108)的序列变异或涉及PAX6的染色体重排引起的，以常染色体显性方式传播，具有完全外显性，在具有相同基因型的个体中，临床表型可能具有高度异质性。无虹膜通常孤立出现，但在某些情况下可能是相邻基因综合征的一部分，如Wilms肿瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常和智力障碍等[3]。在既往报道[3]中，常见眼球震颤伴不同程度无虹膜和相关性角膜病变，但多为中央角膜混浊和血管化。此外，由于PAX6基因及其相邻基因11p13的缺失可导致系统性异常，也可见肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常、智力障碍(Wilms tumor, aniridia, genitourinary anomalies, and mental retardation，WAGR)的报道，疾病主要累及肾脏和泌尿系统[4]。

无虹膜临床表现呈高度异质性。虹膜异常是无虹膜最常见的特征，其特征是没有可见的虹膜或发育过程中的残留物。大多数患者存在中央凹发育不良[5]，白内障是无虹膜常见的并发症，在一半以上的患者中出现[6]。晶状体混浊可能从出生就存在，在青少年或成年早期阶段影响视力[7]。无虹膜青光眼的患病率为6%～75%，1/3以上的患者中存在青光眼，无虹膜青光眼通常难以治疗，可能需要多种干预措施来控制眼压，以延缓疾病的进展[8]。无虹膜患者青光眼的发生机制被认为是前房发育缺陷和通过小梁网和Schlemms管的房水流出液受损所致[9]。由于角膜中央厚度影响眼压测量，中央角膜厚度较高可能导致眼压测量结果偏高，因此眼压测量在无虹膜患者中不太可靠，青光眼的诊断和处理主要依靠视神经检查。无虹膜相关的角膜病变是一种严重的并发症，发生在50%～90%的患者中，在以往的研究[10]中被报道为最常见的并发症。该并发症常发生在儿童晚期或成年早期，在幼年中不常见[11]。早期特征包括外周上皮相关和无虹膜相关的角膜病变导致角膜的进行性混浊和血管化，随着疾病进展到中心，角膜完全硬化和血管化。角膜病变被认为是由于角膜缘干细胞群不足所致。角膜表面还可能伴有异常泪膜和睑板腺功能障碍[12]。

本病例患者有明确家族史，全身无其他疾病，且眼部检查特征符合既往文献的报道。提示我们，当眼部并发症众多，给临床诊断造成困难时，基因检测应当作为辅助诊断的重要手段之一。未来的研究应当继续探究PAX6的突变机制、致病方式，为相关基因导致的疾病寻找行之有效的治疗方法。