NSCLC靶向治疗研究的新进展

郑立刚

（河池市第三人民医院，广西河池，547000）

非小细胞肺癌（NSCLC）为临床常见恶性肿瘤，具生长分裂相对较慢、扩散转移时间较晚等特点[1]。非小细胞肺癌主要治疗方法包括外科治疗、放化疗治疗，随测序技术发展、分子靶点药物的研发，实体肿瘤治疗中靶向药物临床应用频率逐渐提升，肿瘤细胞针对性治疗效果理想。在对NSCLC 临床治疗中，靶向治疗应用频率逐渐增加，但部分药物治疗期间存在耐药、不良反应等情况。

1 血管内皮生长因子抑制剂

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）属高度特异性促学管内皮生长因子，具促进血管内皮细胞迁移、促进血管形成、增加血管通透性等特点，在肿瘤细胞发生发展中起到促进作用。VEGF 抑制剂，可通过与肿瘤细胞表面VEFG 受体相结合，以阻断VEFG 相关肿瘤内部血管新生，以干扰肿瘤细胞血运，促进肿瘤细胞缺血、凋亡。

VEGF 抑制剂中，主要代表药物为贝伐珠单抗，属IgG1 型重组单克隆抗体，在治疗中，通过与VEGF-1 受体、VEGF-2 受体相结合，以阻断肿瘤血管细胞信号传导，抑制血管新生，进而抑制肿瘤生长过程[2]。刘平莉[3]在对68 例非小细胞肺癌患者治疗中，分别实施常规化疗、常规化疗+贝伐珠单抗治疗，结果显示， 联合贝伐珠单抗患者治疗有效率显著提升（88.24%vs67.65%），不良反应发生率显著降低，提示在对NSCLC患者常规化疗治疗基础上，联合贝伐珠单抗可通过靶向治疗提升病灶治疗精准性，且有效控制治疗期间不良反应。

重组人血管内皮抑制素属广谱类VEGF 抑制剂，用药治疗中，通过抑制血管内皮细胞迁移、促进肿瘤细胞凋亡、下调VEGF表达，以影响VEGF 蛋白水解酶活性，对抗血管生成。郑连喜[4]在对98 例晚期NSCLC 患者临床治疗中，对照组实施EP（顺铂+依托泊苷）+强调放疗治疗，观察组在对照组基础上联合重组人血管内皮抑制剂注射液治疗，结果显示观察组疾病控制率显著提升（89.80%vs71.73%），生存质量改善率显著提升（ 61.22%vs40.82% ）， 血清细胞角蛋白 19 片段21-1(CYFRA21-1)、糖类抗原50(CA50)水平显著下降，说明在对晚期NSCLC 患者常规治疗中联合重组人血管内皮抑制素可提升治疗效果。尽管该药发生毒副反应较低，但会引发心律失常，因此治疗范围存在一定局限性。

尼达尼布属VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂主要代表药物，能够作用于VEGF 受体、纤维母细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体等多个靶点，目前被欧洲批准用于肺腺癌二线治疗药物[5]。莫特塞尼、利尼非尼布、阿西替尼、凡德他尼等均为临床常见VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂，其中凡德他尼为口服制剂，可选择性抑制肿瘤细胞VEGF 受体酪氨酸激酶，但不良反应相对较多，包括腹泻、出血、高血压等，患者耐受性相对较差。

2 表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）本身具酪氨酸激酶活性，与EGF 结合后会启动细胞核内相关基因，促进细胞分裂增殖。EGFR 抑制剂，通过与EGF 竞争性结合，以抑制肿瘤细胞过度分裂增殖。

吉非替尼属第一代EGFR 抑制剂，为口服的EGFR 酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂，属小分子化合物，可抑制肿瘤生长、转移，抑制肿瘤细胞血管新生，并诱导肿瘤细胞凋亡。该药在NSCLC治疗中，可联合基础治疗方案提升治疗效果。但在该药临床治疗中，耐药发生率相对较高。徐佳欢[6]研究发现，年龄＜65 岁、中性粒/淋巴细胞比值（NLR）≥4、高乳酸脱氢酶（LDH）、肝转移为晚期NSCLC 患者一线吉非替尼治疗后耐药时间短独立危险因素；而其耐药情况可能与miR-7 低表达相关[7]。埃克替尼、厄洛替尼等均属第一代EGFR 抑制剂，其中埃克替尼为我国独立知识产权的TKI 药物，且不良反应发生率较低。厄洛替尼属小分子喹唑啉类化合物，可与EGFR 激酶区相结合，阻断其与三磷酸腺苷相结合，以阻断下游信号通路，促进肿瘤细胞凋亡，多与其它药物联合治疗控制肿瘤进展，不良反应基本耐受。在临床治疗中，埃克替尼、厄洛替尼同样面临耐药情况。

阿法替尼、达克替尼等属第二代EGFR 抑制剂药物，具不可逆性TKI 特征，其中前者在临床应用频率相对较高。薛英杰[8]在临床研究中发现，在培美曲塞+吉西他滨基础上联合阿法替尼治疗（共治疗4～6 个疗程），治疗后1 个月疾病控制率显著提升（91.67%vs71.67%），证实在常规化疗治疗基础上联合阿法替尼临床价值。

奥西替尼属第三代EGFR 抑制剂，多用于第一代、第二代EGFR 抑制剂耐药临床治疗研究。龚磊[9]在对103 例第一代EGFR-TKI 获得性耐药患者治疗中，对其中T790M 阳性患者（23例）应用奥西替尼治疗，结果显示客观有效率为65.2%，中位无进展生存时间为12.5 个月；6 例T790M 阴性患者接受奥西替尼治疗，1 例获得部分缓解（PR），1 例获得疾病稳定，说明对第一代EGFR-TKI 获得性耐药NSCLC 患者治疗中，奥西替尼具良好控制效果。同时奥西替尼对NSCLC 患者肺部病灶及脑转移具一定抑制作用，在对EGFR 突变且伴脑转移的NSCLC 患者临床治疗具积极治疗价值[10]。

3 间变性淋巴瘤激酶抑制剂

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）最早被发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）一个亚型中，弥漫性大B 细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中均发现多种类型ALK 基因重排，说明ALK 具驱动致癌基因作用。ALK 抑制剂，即通过抑制ALK 对癌症驱动作用，以抑制肿瘤细胞发生发展过程。

克唑替尼为口服用药的第一代ALK 抑制剂，通过选择性竞争腺嘌呤核苷酸三磷酸，以阻断激酶蛋白分泌过程，抑制肿瘤细胞进展途径，达到治疗效果。李晓燕[11]对晚期或复发性ALK阳性NSCLC 患者治疗中，应用克唑替尼治疗，结果显示客观有效率为70.30%，疾病控制率为94.6%，中位无进展生存期为11.8个月，尽管治疗期间出现体重减轻、转氨酶升高、恶心、贫血、视物障碍等不良反应，但患者基本可耐受。但在治疗期间，对ALK 阳性患者治疗一段时间后易出现耐药性。

色瑞替尼、艾洛替尼等属第二代ALK 抑制剂，多用于第一代ALK 抑制剂耐药、治疗失败、不耐受患者治疗。胡鑫[12]在一项mate 分析中发现色瑞替尼、艾洛替尼对NSCLC 治疗中，其对NSCLC 患者治疗客观缓解率为57%，对于克唑替尼耐药者治疗客观缓解率为51%，存在脑转移患者病灶控制率为78%，证实其治疗价值。但治疗期间不良反应发生率较高，临床应用相对受限。

劳拉替尼属第三代ALK 抑制剂，对ALK 突变阳性的NSCLC患者治疗中具强大治疗效果[13]。但目前该药在临床应用较少，仍需深入研究。

4 免疫靶向治疗

免疫靶向治疗，指通过增强患者免疫能力，通过启动患者免疫程度以杀伤肿瘤细胞，达到治疗作用。程序性死亡配体1（PD-L1）/程序性死亡因子（PD-1）为目前临床常用免疫靶向调节因子，通过阻断两者结合，可提升T 细胞免疫效应，促进免疫微环境形成，避免发生肿瘤细胞逃逸现象，以起到肿瘤细胞对抗作用[14]。在对NSCLC 患者治疗中，存在PD-L1 高表达情况时，与多西他赛治疗相比，应用PD-1/PD-L1 治疗效果更显著，但治疗期间贫血、脱发、腹泻、食欲下降等不良反应发生率较多[15]。

5 小结

在对NSCLC 患者靶向治疗中，目前常见治疗方式包括VEGF抑制剂、EGFR 抑制剂、ALK 抑制剂及免疫靶向治疗等，治疗效果确切，但存在部分药物耐药、不良反应发生率较多情况。相信随医疗科技发展，更多安全有效靶向药物被研发成功，使更多患者受益。