双侧骶神经调节治疗特发性尿潴留的小样本长期疗效回顾性分析

常 冉，张建忠，吴栗洋，周 飞，王 菲，张朝华，张 鹏

(首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科，北京 100020)

无明显诱因的排尿困难甚至尿潴留一直是临床对下尿路功能障碍类疾患诊治中的难点。多种病因可导致排尿困难，从尿动力学角度可分为梗阻性和非梗阻性[1]，梗阻性排尿困难的患者中，又可分为机械性梗阻及功能性梗阻。机械性梗阻的排尿困难患者一般可通过手术治疗解除梗阻，但逼尿肌-括约肌协同失调、Fowler’s综合征等功能性梗阻或其他多种因素引起的特发性尿潴留，采用传统的膀胱出口梗阻外科治疗方案均无明显疗效。故非机械性梗阻患者常用治疗方案为患者自家清洁间歇导尿、留置尿管或耻骨上膀胱造瘘，但这些治疗方案对于患者生活质量及心理健康有极大的影响。骶神经调节(sacral neuromodulation,SNM)是一种经美国食品及药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)推荐的可用于治疗传统方法疗效不佳的顽固性下尿路功能障碍的新疗法[2]，其中，特发性尿潴留(或者称为特发性逼尿肌无力)为其经典适应证之一。该疗法在我国临床应用已有一定发展。目前临床多应用的单侧骶神经调节疗法治疗的部分患者在I期测试有效且植入永久刺激器后，随时间推移表现出疗效降低甚至消失并无法通过调整参数或设备恢复，对此类患者往往只能考虑采取其他一些势必对生活及心理健康造成更大影响的治疗方法(例如持续导尿、膀胱造瘘等)[2]。

迄今国内外对于双侧SNM的应用，如用于治疗便秘、间质性膀胱炎等已有一些报道，但治疗顽固性、特发性逼尿肌收缩无力导致尿潴留的报道尚未见到。我们在这项小样本的探索性、长期疗效回顾的研究中，对4例保守治疗无效的特发性尿潴留患者采用双侧SNM治疗，初步分析了双侧SNM对特发性尿潴留患者的长期诊治效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料本研究纳入了2016年5月-2017年12月因复发性排尿困难、尿潴留等症状就诊于北京朝阳医院、排除机械性梗阻并由影像尿动力学诊断为特发性尿潴留、保守治疗无效行双侧SNM的4例患者(平均年龄34.7岁，术前平均病程为27.5月)。4例患者术前均存在排尿困难及不同程度尿潴留，尿潴留不定时发作，呈渐进性加重趋势，需要间断自行导尿处理。记录患者术前药物治疗方案及病程(表1)，术前患者24 h排尿次数、残余尿量、排尿困难程度、夜尿次数、平均尿流率，每次平均尿量、尿急程度等相关症状(表2)。排除标准：①术前综合检查及尿动力学检查结果显示存在未控制的泌尿道感染；②低顺应性膀胱(膀胱挛缩)；③器质性膀胱出口梗阻；④泌尿上皮系统肿瘤；⑤神经源性膀胱疾病。

表1 保守治疗无效的4例特发性尿潴留患者术前基本情况

1.2 研究项目及器械本组患者数据系1项临床研究的前期数据总结。本研究课题系中国国家重点研发计划“数字诊疗装备研发”专项课题的“植入式脊髓刺激器的研发”项目，课题名称为脊髓刺激治疗尿失禁临床试验设计与组织(No.2016YFC0105505)。由北京品驰公司免费提供全部植入产品，本研究通过首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会医疗器械临床试验审批(No.2015-12-23-4)。本研究植入电极型号为L331，植入骶神经刺激器型号为Betterstim，G131。全部诊疗流程均获得每位患者的完全知情同意。

1.3 手术方法术前嘱患者记录3 d排尿日记作为基线数据(表2)。手术均在局部麻醉下由同一手术经验丰富的术者施行，标准SNM倒刺电极I期植入手术和II期刺激器植入手术过程同时进行[1]。4例患者均同期植入双侧S3神经根刺激电极，双侧电极不相互交叉，分别向穿刺骶孔同侧臀部穿出皮下隧道，在同侧臀部外上象限取合适位置建立皮下囊袋，置入II期永久刺激器，并将两侧倒刺电极分别同两侧的刺激器连接，术中测试电阻及系统回路正常后手术结束。

表2 保守治疗无效的4例特发性尿潴留患者术前排尿情况

1.4 随访方法术后5年通过电话及品驰远程程控技术持续随访患者主观感觉及排尿日记，比较患者术前与刺激器植入后的24 h排尿次数、残余尿量、排尿困难程度、夜尿次数、每次平均尿量、尿急程度、平均尿流率、导尿次数及容量等相关症状及评分的差异，并且根据患者症状，通过调整两侧骶神经刺激器的不同参数测试疗效，适当调节刺激器电压以维持刺激感觉[3]。

1.5 调整参数原则先单侧开机测试6～8周，若无效(患者记录排尿症状如排尿次数、残余尿量、排尿困难程度等症状对比术前改善<50%)，则关闭该侧刺激器，同时开机对侧刺激器以观察疗效，若6～8周后对侧调节同样无明显疗效，则同时开机双侧刺激器进行测试。同时使用两侧刺激器时，双侧刺激器的参数均需保持一致，且调整参数两侧同步进行。若术前患者服用口服药物治疗，术后则继续予相同药物治疗方案，并根据患者病情调整口服药物治疗方案。

2 结 果

术前排尿日记作为基线数据见表2。术后1、2、4号患者完成了平均5年的随访，第3号患者随访数据截止到术后14个月，随访的排尿情况见表3。

表3 保守治疗无效的4例特发性尿潴留患者随访的排尿情况

1、2、4号患者均先开机左侧骶神经刺激器，在后续6～8周的疗效观察中反复调整刺激器参数，其排尿困难、尿频、尿急，夜尿增多等症状均无缓解。此3例患者关闭左侧刺激器并开启右侧刺激器，同样无效后开启双侧刺激器并调节参数(表4)。截至末次随访1、2号患者排尿困难症状自述基本缓解，偶伴排尿困难需要间断自家导尿，两例患者的刺激器均已关闭且无口服药物治疗，但均可维持正常生活。4号患者双侧骶神经调节开机后，截止末次随访时，各项排尿指标参数均较术前明显改善,随访时仍间断口服α受体阻滞剂及米拉贝隆控制储尿期症状。3号患者在植入双侧刺激器后选择同时开机双侧刺激器，在术后持续1年的反复参数调整过程中自述治疗无效，排尿日记示排尿症状无明显改善，于术后14个月要求取出双侧骶神经刺激系统(图1)，终止随访。

图1 例3患者随访双侧SNM治疗无效于植入14个月后取出双侧刺激器

表4 保守治疗无效的4例特发性尿潴留患者双侧骶神经调节(SNM)参数调整

3 讨 论

正常排尿过程依赖于尿道外括约肌的自主松弛，解除对逼尿肌的负反馈抑制，逼尿肌收缩启动从而正常排尿。逼尿肌-括约肌之间的平衡关系可因疾病或不良生活习惯失衡，出现“防御性反射”过强问题，诱发残余尿增多，间断性或渐进性尿潴留等问题[1]。这种防御性反射过强导致的尿潴留，是由于括约肌过度紧张或松弛不良，引发过度的神经负反馈，从而抑制逼尿肌力量，导致逼尿肌力量继发性减弱，形成特殊的功能性下尿路梗阻，尿动力表现为“逼尿肌低压-低流”，这有别于传统的下尿路机械性梗阻导致的“逼尿肌高压-低流”的机械性梗阻的尿动力表现。国外研究也将这种无明显诱因的“低压-低流“导致的尿潴留称为特发性尿潴留(特发性逼尿肌无力)[4]。

非机械梗阻性排尿困难普遍认为与患者心理及支配排尿的神经功能紊乱有关，骶髓是支配排尿的主要低级中枢，双侧骶神经都会对排尿功能产生影响。SNM可通过调节骶神经根的功能从而改善患者相关症状。目前单侧SNM是FDA指南中骶神经电刺激的标准疗法，但是仅调节单侧的骶段神经功能在部分患者会出现疗效减低甚至无疗效的不良事件。而基于骶髓的解剖基础，同时调节双侧骶段神经有可能出现刺激效果的累积，故对于非机械梗阻性的特发性尿潴留患者，SEIF等[5]认为双侧SNM疗法效果要优于单侧SNM。

目前国内外对于双侧SNM治疗特发性尿潴留的研究较少，而我国国内尚未检索到相关文献报道。既往对神经调控通路的少量研究已证明可以通过植入双侧骶神经调节系统的方法以增加对于膀胱过度活动、间质性膀胱炎及小便失禁的疗效[6-9]，但对于特发性逼尿肌收缩无力导致的排尿困难甚至尿潴留的对比研究较少，无法得出明确的结论[10]。CARLUCCI等[11]通过完整的人体骶神经根活体定位的电生理学研究证明了膀胱支配神经的有显著的水平变异和垂直变异，为双侧SNM应用提供了良好的理论基础。KAUFMANN等[12]在猪模型中证明了双侧骶神经刺激引发自主逼尿肌收缩幅度和数量明显高于单侧刺激，表明双侧刺激优于单侧刺激。MARY等[13]前瞻性研究了双侧SNM在单侧神经调节治疗失败的特发性尿潴留患者中的效果，8例患者中有5例初期植入后症状明显改善并行Ⅱ期植入，长期随访中仅有1例患者明显改善，这可能与他们入组不同术前诊断患者有关，但入组患者中2/3的功能性梗阻患者症状明显改善。

但也有研究提出不同意见。PHAM等[14]研究中55例患者(44%)和69例患者(56%)分别接受了单侧S3神经孔和双侧S3神经孔的SNM电极植入，结果示双侧SNM比单侧SNM提供了更高的II期刺激器植入率。但其中非梗阻性尿潴留的患者，单侧和双侧SNM术后分别有8/14和8/13例患者接受了II期植入，提示对于非梗阻性尿潴留，双侧SNM并无明显优势。

临床中应用双侧SNM这一问题尚存在较多争论，基于现阶段的植入系统，除植入耗材数量翻倍使得费用增加、手术时间延长、创伤增大外，调节参数的过程也存在很多排列组合方式，目前尚无定论。而且根据指南要求及设备限制，I期测试的时间需要控制在1个月内，同时非梗阻性尿潴留疾病I期测试起效时间较OAB、尿频等疾病更长，调节参数后也需要一定的测试时间[15, 16]。综合考虑以上因素，我们认为按照传统流程在1个月内可能无法达到充分测试的效果。因此本研究在所有耗材免费提供、全面征得患者同意及伦理委员会批准的前提下，探索性地对4例特发性尿潴留患者一次性植入永久双侧骶神经调节系统，将传统的I期测试时间转移到整体系统置入后进行，不仅避免了测试时间不足，无法充分达到测试效果的问题，且所有患者术后长期随访中均无植入部位感染，植入部位疼痛，无电极移位，无经济损失，3/4(75%)的患者长期测试有效，取得了令人鼓舞的长期疗效。

本初步研究中，我们对4例特发性尿潴留患者双侧植入SNM后进行参数调整及长时间随访。其中，第1、2、4号患者在仅行单侧骶神经电刺激时效果症状改善不明显，且出现了症状反复，但在双侧SNM同时开机后，排尿困难症状均改善明显，甚至1、2号患者自述完全治愈，患者满意度很高。4号患者虽未达到治愈效果，但其综合症状均改善超过 50%，患者生活质量明显改善。综上所述，我们的小规模探索性研究显示，对于特发性尿潴留患者，双侧SNM较单侧的治疗效果更好。本研究的成功数据(75%)均好于目前已发表的其他研究效果，这与我们术前纳入诊断明确，且术后通过品驰远程程控技术严密随访患者症状并及时调整参数有密切关系[3]。

本研究中3号患者对双侧SNM效果较差并取出刺激器，该患者术后随访中显示单次排尿量较前上升，但总体下尿路症状改善不明显，考虑与其合并膀胱过度活动及患者个人排尿习惯较差有关，该患者在术后14个月选择取出双侧刺激系统(图1)。无效原因也可能与术前病程较长(72月)有关，提示在下尿路障碍病程较长的患者中应用双侧骶神经电刺激疗法仍需进一步研究，明确疗法无效因素。

现阶段双侧SNM应用于临床仍存在问题：作为有创治疗方案，双侧植入刺激器存在增加手术风险和经济压力的问题并有一定几率治疗无效，即使采用II期试验手术方法，仍可能在远期因电极移位等原因逐渐失效[17]。但是对于保守治疗无效的顽固性下尿路功能障碍患者而言，如果单侧SNM测试失败后就放弃SNM疗法，意味着患者后续只能接受较双侧SNM对生活质量困扰更大的疗法(例如长期导尿，自家导尿或膀胱造瘘)。后续我们需要开展更大样本的相似研究，进一步明确其影响因素，以提高双侧SNM的收效。在未来SNM的技术发展及耗材研发过程中改进相关技术，如刺激器同时连接两个刺激电极，可以更好地解决单侧调节或是双侧调节的选择难题。

本研究存在一定缺陷：①这是一个探索性的小样本、长期疗效的回顾性研究，纳入研究的患者数据量很少，虽然长期效果令人鼓舞，但仍需要更大规模，或者是交叉对比研究，才能更好的明确双侧SNM对于特发性尿潴留的治疗效果及影响因素。②本研究为实现长期随访调节单双侧参数并观察疗效，直接置入了双侧永久性骶神经刺激装置，与临床手术前期实验性置入习惯不同，可能影响双侧SNM起效概率，需要后续进行实验方法改进或骶神经刺激设备改良以解决该问题。③研究中纳入1例术前病程较长的患者，其双侧SNM疗效较差取出刺激器，故双侧SNM对术前长期特发性尿潴留患者的有效性及疗效影响因素还需要进一步研究。

总之，通过对4例双侧SNM治疗患者的长期随访，我们初步认为对于保守治疗无效的特发性尿潴留的患者，双侧骶神经电刺激与单侧骶神经电刺激治疗相比可能获得更好的疗效，值得进一步研究。