特发性逼尿肌活动低下的病因学研究进展

林丹妮，王坤雄，白志明

(中南大学湘雅医学院附属海口医院泌尿外科,海南海口 570208)

逼尿肌活动低下(detrusor underactivity,DU)属于尿流动力学讨论范畴，一直是国内外研究热点，临床常表现为尿流缓慢、膀胱排空时间延迟。而特发性逼尿肌活动低下(idiopathic detrusor underactivity,IDU)属于DU中的一类，病理生理机制十分复杂，且病因多不明确。近年来许多研究表明其发病机制和膀胱感觉功能障碍相关，而其中尿液前列腺素分子E2(prostaglandin E2,PGE2)可能起着重要的作用。故本文就DU的定义和流行病学、IDU的病因分型、尿液PGE2进行综述。

1 逼尿肌活动低下的定义和流行病学

在过去的几年里，DU被认为是引起下尿路综合征(lower urinary tract symptoms,LUTS)的常见原因，对患者的生活质量造成了显著的影响[1]。国际尿控协会2002年曾将其定义为：因逼尿肌收缩力的减弱及持续时间的缩短而导致膀胱排空时间的延迟或不能完全排空膀胱[2]。有学者提出了与DU相关症状综合征的新定义，即膀胱活动不足(underactive bladder,UAB)[3]。这种定义的提出可能类似于膀胱过度活动综合征(overactive bladder,OAB)。OAB的亚型则包括逼尿肌不稳定(detrusor instability,DI)和过度活动(detrusor overactivity,DO)[4]。很多学者认为UAB可能是一个更为合适的术语。但笔者认为在UAB的发病机制未阐明前，使用DU可能更为恰当，毕竟DU是根据该病所呈现出的尿流动力学的特征所定义的，况且临床中有很多LUTS患者的尿动特征表现为DU合并DI/DO，或DI/DO合并DU等，而此时单纯将其定义为UAB可能不妥。

DU的诊断标准目前尚未统一，但大多数地区都基于尿流动力学检查时的最大尿流率(maximum flow rate,Qmax)及最大尿流率时的逼尿肌压(detrusor pressure at the time of maximum flow,Pdet.Qmax)判断[5]，即男性Pdet.Qmax<30 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，Qmax<10 mL/s；女性Pdet.Qmax<20 cm H2O，Qmax<12 mL/s。

DU的发病率随着年龄增长而增加，关于其发病率报道国内外有所不同。有报道在接受LUTS评估的老年男性中其发病率高达48%，老年女性为45%[6]。我国对于DU的流行病学研究开展甚少，国内有学者开展的纳入1 049例LUTS患者的多中心临床研究发现所有DU患者占LUTS患者的25.7%，其中男性为27.4%，女性为23.2%[7]。因此，对于不同地区的LUTS患者而言，男女患病率可能存在差异，但总体来说，老年男性群体要高于女性群体。根据病因不同，DU大致分为3类，即神经源性、肌源性和特发性。目前临床尚缺乏不同DU类型的流行病学资料和尿流动力学分析，故未来仍需大量关于不同DU类型的多中心大样本临床研究。

2 IDU病因：增龄性改变与神经源性和逼尿肌源性机制

人体从膀胱感觉传入至膀胱逼尿肌收缩的任何环节发生病变均可能导致逼尿肌收缩功能障碍。IDU虽然无明显的神经源性病因和肌源性诱因如膀胱出口梗阻、脑血管意外、糖尿病等，但其内在的病理生理机制仍然和神经传导功能异常及逼尿肌变性有关。早年就有证据表明膀胱的感觉和运动功能都随着年龄的增长而下降[8]，而本病有着老年患者发病率较高的流行病学特征，因此可推断年龄相关的病理改变在老年IDU中扮演着重要的角色。因此，如能完全阐明膀胱增龄性改变的相关病理生理机制，则能为研究此疾病的诊疗指明方向。

2.1 IDU的神经源机制逼尿肌的收缩力和持续时间是正常的传出神经和逼尿肌收缩力结合的结果，而这种收缩力反过来又依赖于感觉神经的传入，因此感觉传入功能受损可能会导致IDU的发生。SMITH[8]已证实尿路上皮、逼尿肌、间质细胞和神经节共同形成了一个机械敏感的传感器和换能器系统，以激活传入神经纤维。上皮下感觉神经表达了多种受体和离子通道，如毒蕈碱和嘌呤能受体。其中最为重要的就是嘌呤能受体-3(recombinant purinergic receptor,P2X3)，它在触发排尿反射过程中起着关键的作用[9]。这些受体可以对尿路上皮释放的神经递质作出反应，从而兴奋传入神经[10]。目前研究表明，传入信号受损可能是由于尿路上皮受体功能、神经递质释放以及上皮下间质细胞的敏感性和偶联性的改变所引起。这些都和尿路上皮下炎症、凋亡增加有关。除了上述机制外，大脑对于膀胱感觉的编码也必须正常，比如大脑岛叶对膀胱充盈的敏感性降低同样能引起逼尿肌功能低下[11]。尿道内的前馈机制也有助于增强和维持膀胱的收缩功能，COELHO[12]发现这一机制与五羟色胺(serotonin，5-HT)和尿道感觉传入感受器的结合有关。在研究中，他经尿道输注5-HT引起了膀胱的强烈收缩，而经尿道麻醉和输注5-HT受体拮抗剂时，却能够减弱这种收缩。这提示尿道感觉障碍也能够影响逼尿肌的收缩功能[13-14]。此外，有动物实验表明，动物的传入神经密度随着年龄增加有相应的下降，而传出神经的密度却可能不变[15]。总的来说，目前需要建立大量衰老动物模型的实验研究来支持传入神经受损这一结论。

除传入神经功能异常外，传出神经的异常同样能引起IDU。早年GILPIN等[16]报道了逼尿肌年龄相关的形态学改变，比如逼尿肌轴突密度降低、自主膀胱神经支配减少、乙酰胆碱酯酶阳性神经密度降低等。目前已有大量研究表明IDU的发生可能和逼尿肌周围的神经传导功能降低有关。比如GRIFFITHS[17]研究表明随着年龄的增加，释放乙酰胆碱的副交感神经的数目逐渐减少，腰骶背侧神经根表达降钙素基因相关肽、P物质的能力下降。这些成分的异常均能够引起逼尿肌的收缩力发生改变。

2.2 IDU的逼尿肌源性机制肌源性功能障碍和逼尿肌及其周围基质的结构、功能的缺陷有关[18]。过去已有许多关于人类和动物膀胱逼尿肌增龄性改变的实验研究。早期ELBADAWI[19]对人体逼尿肌活检组织进行了电子显微镜观察，发现它存在广泛的轴突变性、肌成分减少和逼尿肌纤维化。然而，尚无法判断这些超微结构的改变是DU患者病理过程的起因还是结果。OSHIRO等[20]通过对3月龄和12月龄大鼠行膀胱测压和蛋白印迹实验，发现随着年龄增加，逼尿肌肌细胞间缝隙连接的表达下降。最近ITOH等[21]证实了这些与年龄相关的变化，他们发现，老龄大鼠对卡巴胆碱类物质表现出较弱的收缩反应，这可能和逼尿肌组织M3受体mRNA表达降低以及逼尿肌条带胶原沉积的升高有关。但也有研究否定年龄引起逼尿肌改变的观点，比如BRIERLY[22]曾对14例IDU患者和17例对照者的尸检组织进行过研究，他发现逼尿肌细胞的破坏性改变(如肌浆空泡、细胞萎缩、细胞碎裂以及细胞间隙中存在细胞碎片)的数量与年龄无关。然而，他发现在IDU患者中观察到的心肌细胞变性是对照组的4倍。

3 PGE2与IDU的关系

既往研究认为膀胱黏膜上皮在维持膀胱内组织渗透压、阻止尿液中毒性物质的渗透、对化学刺激作出反应等方面发挥作用[23]。然而越来越多的研究表明除了黏膜屏障功能外，膀胱黏膜在膀胱的整体收缩性及其细胞内信号转导中发挥着重要作用[24]。其中离子储存及交换机制的异常、逼尿肌兴奋收缩耦合机制的改变、细胞内钙处理能力的受损以及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的生成障碍，都能够使逼尿肌的收缩能力下降而引起DU[25]。相关的离子通道、受体蛋白以及信号分子通路网络十分复杂，这其中研究较为深入的有ATP通路、胆碱能通路、一氧化氮(nitric oxide,NO)通路、神经生长因子通路等。而近年来认为前列腺素分子与IDU发病密切相关。

对前列腺素参与膀胱功能调节的研究距今已有几十年历史。前列腺素是花生四烯酸的水解代谢产物，从普通细胞的细胞膜上释放入血。其代谢主要涉及到的两种关键酶环氧化酶1(cyclooxygenase-1,COX-1)和环氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)在膀胱壁的尿路上皮细胞、固有层细胞和逼尿肌细胞内的大量表达表明这些细胞能对前列腺素做出反应。前列腺素主要包括五种，即前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD2)、前列腺素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α )、前列环素(prostaglandin I2，PGI2)和血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)[26]。这些信号分子分别和9种G蛋白受体偶联而发挥功能，即：前列腺素E2受体1-4(EP1-EP4)、前列腺素D2受体1(DP1)、前列腺素D2受体2(DP2)、前列腺素F2受体(FP2)、前列环素受体(IP)和血栓素受体(TP)。不同的结合方式在不同物种间能产生不同的膀胱收缩反应[27]。研究者通过向膀胱内给入PGE2发现人类、动物的逼尿肌出现收缩[28]，表明PGE2参与泌尿系统平滑肌功能的调节。目前多认为PGE2在调节膀胱收缩力方面是最有效的[29]。早年ANDERSSON[30]观察到PGE2可直接通过接触离体的膀胱逼尿肌条而引起逼尿肌收缩，且收缩力受PGE2的浓度影响，他还发现PGE2引起的收缩较乙酰胆碱引起者更慢和持久。后来，有学者发现在兔和豚鼠动物模型中，PGE2能增强逼尿肌对Ach和ATP的反应[31]。这3种化学物质之间存在着复杂的相互作用，比如，ATP可以通过P2X嘌呤受体增强PGE2的释放，Ach同样作为PGE2释放的调节因子能调节其释放[32]。这些介质之间的相互作用可能会导致分子信号的放大，从而增加膀胱的收缩活性。近年来，PGE2被认为可以通过调控膀胱的传入信号来调节膀胱功能[33]，而具体机制则可能和它激活膀胱黏膜上皮细胞不同的PGE2受体亚型(EP1-EP4)有关。这4种受体亦广泛存在于膀胱黏膜固有层和逼尿肌细胞中，甚至近年发现的膀胱间质细胞中。这四种受体的激活会产生不同的生理效应，EP1和EP3受体的激活与膀胱逼尿肌的兴奋有关，而EP2和EP4的激活则可能会抑制逼尿肌的收缩[26]。EP1受体经激活后，启动PLC-DAG-PKC-Ca2+通路从而诱发逼尿肌的收缩。而EP2和EP4受体则通过AC-CAMP-VDCC-Ca2+通路下调逼尿肌细胞内的Ca2+水平，同时使其细胞膜超极化从而诱发逼尿肌的舒张。EP3受体则主要与G蛋白α亚基偶联来抑制腺苷酸环化酶，从而下调细胞内cAMP水平，激活HCN通道，产生内向的Na+电流，导致膜去极化和t型电压依赖性钙通道的激活从而增加Ca2+水平，促进肌肉的收缩[34]。四种受体相互依存从而调节正常的膀胱收缩功能。如这种平衡被破坏，往往会诱发膀胱逼尿肌的功能障碍，如收缩力减弱或过度活动。比如当膀胱黏膜存在炎症的时候，PGE2可伴随组胺在肥大细胞脱颗粒时大量释放[35]，此时膀胱黏膜的EP1受体表达上调， 因此患者多表现为明显的尿频、尿急等膀胱刺激症状。研究者通过检测膀胱过度活动综合征患者的尿液，发现PGE2的表达量明显增高[36]，EP2受体的表达量明显下调，患者多表现为难以忍受的尿急症状。因此，对于EP1和EP3受体的研究在未来可能有助于治疗IDU，而对于EP2和EP4受体的研究则可能缓解逼尿肌过度活动。目前临床已经开发出相关的前列腺素激动剂，比如，PGE2激动剂dinoprostone和PGF2α激动剂carboprost，它们被用于女性的分娩，能够有效刺激子宫平滑肌的收缩[37]，因此今后可作为催产素的替代品。而EP1受体拮抗剂PF-2907617-02、ONO-8713则能显著抑制膀胱的收缩活动[38]。口服ONO-8055(一种EP2/EP3激动剂)则能显著降低UAB大鼠的残余尿、协调膀胱逼尿肌的活动，但却没有增强正常大鼠的逼尿肌收缩力[39]。

膀胱在组织学上分为黏膜层(括上皮层和固有层)和肌层(包括浅肌层和深肌层)，各层均表达PGE2且对PGE2刺激作出收缩反应[40]。IDU的病理生理机制除了和PGE2表达量降低相关以外，也可能和PGE2的受体激活障碍有关。因此未来除了可以研究膀胱各层组织PGE2表达的差异等之外，还可着眼于PGE2受体的致敏和脱敏机制，进一步阐明IDU和OAB的发病机制。目前就PGE2信号通路是否可作为成为IDU药物治疗的可行靶点而言，仍需大量基础实验研究。

4 总结与展望

IDU发病人数逐年增多，严重影响中老年人群生活质量。关于此病的定义、诊断标准仍存在争议，其发病机制仍不够明确。为进一步提高此类疾病的诊疗率，不仅需要从流行病学角度进行多中心、大样本的临床研究，还应从生理和解剖角度阐述膀胱的控尿和排尿机制、从病理生理角度探索其异常的发病机制、从分子生物学角度了解各种膀胱感觉和运动信号通路等。相信随着大量基础研究、动物实验和临床探索的进行，IDU的发病机制和治疗策略终会被阐明。